PENDAHULUAN
Kanker otak sekunder merupakan kanker otak yang paling sering terjadi. Kanker otak sekunder disebabkan oleh keberadaan kanker lain pada bagian tubuh lain, seperti kanker paru-paru, paru-paru, kanker ginjal ginjal,, kanker payudara, payudara, kanker prosta prostatt dan kanker kulit kulit yang menyebar ke otak. Kanker otak sekunder juga disebut sebagai kanker otak metastatik Tumo Tumorr otak otak meta metast stas asis is meru merupak pakan an lesi lesi otak otak yang yang cuku cukup p seri sering ng diju dijump mpai ai..1-3 Metast Metastasi asiss ke otak otak merupak merupakan an kompli komplikas kasii sistem sistemik ik kanker kanker yang paling paling ditaku ditakuti ti dan merupakan tumor intrakranial yang paling umum pada orang dewasa.4 ekitar 1!-"#$ pasien kanker akan didiagnosis dengan tumor otak metastasis. %nsiden dari tumor ini diperkirakan 4.1-11.1 per 1##.### populasi&tahun. %nsiden tumor otak metastasis meningkat sejala sejalan n dengan dengan semaki semakin n majuny majunyaa terapi terapi sistem sistemik ik yang yang memper memperpanj panjang ang angka angka harapan harapan hidup, semakin banyaknya populasi lanjut usia, meningkatnya insiden kanker paru dan 1,!,( ( melanoma dan kemampuan M'% dalam mendeteksi metastasis berukuran kecil.1,!, )ada
oran orang g
dewa dewasa sa,,
sumbe umberr
metas etasttasi asis
utam utamaa
adal adalah ah
kank kanker er
par paru,
pay payudar udaraa
dan dan
melanoma.Metastasis ke parenkim otak merupakan bentuk keterlibatan ) yang tersering dari kanker sistemik. )enyebaran terutama secara hematogen. elain itu penyebaran ke parenkim bisa juga terjadi sebagai akibat perluasan dari metastasis tulang yang berdekatan. Meta Metast stas asis is cende cenderu rung ng berad beradaa di gray-white matter junction kare karena na pada pada daer daerah ah ini ini pembuluh darah berubah ukuran sehingga emboli metastatik dapat terperangkap.1,3 )enatal )enatalaks aksanaa anaan n tumor tumor otak otak metast metastasi asiss hingga hingga saat saat ini masih masih terus terus menjad menjadii tantan tantangan gan karena asal metastasis otak yang sangat beragam dan waktu survival waktu survival yang relati* singkat. 5
DEFINISI
Tumor otak metastasis merupakan neoplasma yang berasal pada jaringan diluar sistem sara* pusat dan menyebar secara sekunder ke otak . EPIDEMIOLOGI
Tumor otak metastasis merupakan tumor intraserebral yang paling sering dijumpai walaupun insidensi pastinya tidak diketahui. tudi dari )ercy et al menemukan insidensi metastasis otak sebesar 11.1 per 1##.###. tudi lain menemukan insidensi metastasis otak sebesar 3.4 per 1##.###.4 Metastasis otak dijumpai pada "#-4#$ pasien kanker da n memiliki perbandingan 1#+1 dengan tumor tu mor otak primer. iperkirakan iperkirakan .### hingga 1/#.### pasien didiagnosis dengan tumor otak metastasis setiap tahunnya di 0merika erikat. enis kanker yang paling sering bermetastasis ke otak adalah kanker paru, yaitu 3 #(#$ dari seluruh metastasis otak. 1,(
Tabel 1. enis
tumor
primer pada
tumor
otak metastasis ikutip dari +
chi** ,
2en )T.
ancer
eurology in
linical
)ractice. ew
ersey.
"##3.
PATOFISIOLOGI
Metastasis merupakan proses dinamis yang melibatkan berbagai proses.1-4 5gambar 16. Mekanisme spesi*ik dan urutan kejadian yang menyebabkan metastasis otak belum sepenuhnya dimengerti. 7aik sel kanker yang bermetastasis ke otak maupun lingkungan pada otak itu sendiri memainkan peranan yang penting. 0gar sel metastatik dapat meninggalkan tumor primer, sel-sel ini harus memiliki kemampuan untuk melepaskan diri, bersirkulasi dan mengin8asi. )enyebaran sel tumor terjadi melalui sistem 8askular atau lim*atik. ebagian besar sel tumor menyebar melalui pembuluh darah atau lim*atik 5hipotesis hemodinamik6 dan tertahan secara mekanik pada kapiler atau nodus lim*arik yang pertama kali dijumpai. el-sel ini kemudian menjadi lokasi perkembangan tumor. 2alaupun begitu, mekanisme ini tidak berlaku untuk seluruh *enomena metastasis. 2alaupun otot, ginjal dan kulit merupakan struktur dengan 8askularisasi yang banyak, organ ini jarang menjadi tempat metastasis. )ada tahun 1, tephen )aget menganalisa hasil autopsi dari /3! kasus kanker payudara dan menemukan bahwa walaupun aliran darah
ke ginjal dan limpa lebih banyak, namun organ hepar merupakan tempat metastasis yang lebih sering. %a menunjukkan bahwa tampaknya ada karakteristik organ host itu sendiri yang mempengaruhi dimana sel-sel tumor ini akan berkembang. %ni menghasilkan hipotesis 9 seed and soil :. %a menyatakan bahwa sel-sel tumor 5 seed 6 hanya dapat berkembang jika berada pada organ yang tepat 5 soil 6.3,4 7anyak bukti yang mendukung hipotesis seed and soil atau molecular recognition. el-sel tumor mencapai organ melalui jalur 8askular dan lim*atik. etelah mencapai organ tertentu, sukses tidaknya sel-sel ini berkembang menjadi tumor bergantung pada kesesuaian ; soil <. atu studi otopsi memprediksi bahwa hipotesis hemodinamik berperan pada (($ metastase, sedagkan "#$ mungkin disebabkan hipotesis molecular recognition. Metastasis lokal tampaknya disebabkan oleh proses hemodinamik, sedangkan penyebaran yang lebih jauh tampaknya disebabkan oleh molecular recognition antara sel-sel tumor dan host organ.",3,4 Kaskade Metastatik
Kaskade metastatik adalah rangkaian proses yang terjadi pada proses penyebaran kanker. Tidak semua mekanisme dan *aktor yang berperan telah teridenti*ikasi, namun sejumlah growth factors, sitokin, mediator imunologis dan jalur molekular tampaknya memainkan peran. =rutan kejadiannya meliputi+ detachment, intravasation, transpor embolisasi, ekstra8asasi, kolonisasi dan angiogenesis.
Tabel ". >angkah-langkah Metastasis ikutip dari + 'ai?er , 0brey >@. 7rain Metastases. ew Aork B pringerB "##/
Detachment
etelah sel normal mengalami perubahan genetik yang mengubahnya menjadi sel tumor, agar dapat bermetastasis, sel tersebut pertama kali harus melepaskan diri sendiri dari massa tumor. eperti pada sel normal, perlekatan antar sel sebagian besar dimediasi oleh cadherins. Cadherins merupakan bagian dari kelompok protein permukaan sel yang disebut cellular adhesion molecules 50M6. 0M adalah protein permukaan sel yang memungkinkan perlekatan sel satu sama lain, atau ke extracelluler matrix 5@M6. ari berbagai jenis cadherins, epitel cadherin 5 E-chaderin6 adalah protein penting yang terlibat dalam interaksi antar selB pada dasarnya molekul ini merupakan ;lem< yang merekatkan selsel ini bersama-sama. el-sel tumor menonakti*kan E-chaderin, *ase penting pada detachment . elain hilangnya E-chaderin, sel-sel tumor mengakti*kan N-cadherin, yang meningkatkan motilitas dan in8asi dengan memungkinkan sel tumor untuk melekat dan mengin8asi stroma di bawahnya. Kehilangan adhesi adalah langkah penting pada epithelial-mesenchymal transition 5@MT6. Down-regulation E-chaderin dan up-regulation N-chaderin merupakan dua peristiwa kunci yang terjadi selama @MT. engan demikian, sel dengan penurunan ekspresi E-chaderin memiliki potensi metastasis yang lebih tinggi. 7eberapa bukti terakhir menunjukkan bahwa up-regulation dari N-cadherin dengan sendirinya dapat menyebabkan detachment dan motilitas.4 Intravasasi
etelah memisahkan diri dari tumor primer, sel-sel tumor yang bermetastasis akan bergerak menuju pembuluh darah kemudian menembus membran endotel dan @M. @M ber*ungsi tidak hanya sebagai penopang untuk sel atasnya, namun juga terlibat dalam signaling , proli*erasi dan mengkoordinasi migrasi. el-sel ini memulai proses dengan melepaskan beberapa *aktor untuk menghancurkan membran basal. Matrix metalloproteins 5MM)s6 adalah salah satu en?im proteolitik kunci yang terlibat dan dirancang untuk menghancurkan sejumlah protein seperti kolagen, laminin dan *ibronektin. alam sel non-neoplastik yang secara akti* bermitosis, ini memungkinkan remodelling dari @M untuk mengakomodasi
sel progeni. MM)s telah diklasi*ikasikan sesuai dengan kemampuan mereka untuk mendegradasi protein tertentu.4 MM)-" dan MM)- dianggap yang paling menonjol dalam perkembangan metastasis. @n?im-en?im ini diklasi*ikasikan sebagai gelatinases karena kemampuan khusus mereka untuk menghancurkan denaturated kolagen. )eningkatan ekspresi MM)- telah ditemukan pada metastasis otak dan tumor otak primer. MM)s menunjukkan keragaman *ungsi dan dapat bekerja pada banyak tepat di sepanjang kaskade metastatik termasuk proli*erasi , migrasi, di*erensiasi, angiogenesis, dan apoptosis sel. Misalnya, MM)s adalah salah satu kekuatan pendorong @MT dan merekajuga dapat bertindak untuk menghancurkan Echaderin. Uroinase plasminogen activator 5=)06 merupakan protease akti* lainnya. ika terikat ke molekul permukaan sel, uroinase ativator plasminogen reseptor 5u)0'6, =)0 yang akti* mengkon8ersi !ymogens lainnya menjadi protease akti*. Aang paling penting dari ini adalah plasminogen, yang dipecah menjadi plasmin. )lasmin kemudian dapat mengakti*kan MM)s lainnya, terutama jenis 1,",3, dan 14, atau bisa langsung mencerna *ibrin. eperti MM)-", kadar u)0' yang timggi dapat menunjukkan perjalanan yang lebih agresi* dan prognosis yang buruk. elain meningkatkan degradasi membran basal, kedua protease juga dianggap dapat mengakti*kan *aktor pertumbuhan dan kemokin yang pada akhirnya mendorong tumorigenesis.4 tudi dari 'ojiani et al 5"#1#6 pada " kasus tumor otak
metastasis
menemukan
bahwa
!/.14$
tumor
metastatik
menunjukkan
immunoreakti8itas untuk MM)-", sedangkan 4".($ nega ti*.1( Transpor dan E!o"isasi
el-sel kanker, seperti semua sel-sel lain, bergantung pada kontak dengan elemen stroma agar dapat bertahan hidup. 7iasanya, begitu sel-sel berada dalam pembuluh darah dan tidak lagi terikat ke matriks yang mendasarinya, sel-sel ini mengalami apoptosis, yang disebut anoikis, bahasa Aunani untuk CtunawismaC. el-sel metastatik bersi*at resisten terhadap anoikis. D8er-ekspresidari integrin-lined inase5%>K6, suatu protein yang terlibat dalamdow-regulationdari E-chaderin,
diperkirakan
berkontribusi
terhadap
resistensi
terhadapanoikis. 7aru-baru ini, sebuah molekul anti-apoptosis baru, Trk7, juga telah diidenti*ikasi.Trk7 adalah reseptor untukbeberapa protein *aktor pertumbuhan yang menginduksikelangsungan hidup dan di*erensiasi selpopulasi sel. el-sel tumor yang
terlepas juga harusmenahan serangan dari selnatural iller , makro*ag dan elemen lain darisistem kekebalantubuh serta bertahan dari kerusakan mekanik darivelocity-related shear forces. =ntukmengatasi ini, sel-sel tumor sering merekatkan dirinya dengan trombosit dan leukosityang bertindak sebagai pendamping. "electins, subset lain dari 0Mmilik leukosit 5 #-selectin6, platelet 5 $-selectin6 dan sel endotel 5 E-selectin6, memungkinkan sel tumoruntuk melekatpada trombosit dan leukosit, sehingga memudahkan transportasi mereka.ebagian besar metastase mencapai otak melalui pembuluh darah, yaitu, menyebarhematogen. etelah berjalan melalui sirkulasi 8ena dan melewati jantung, sel tumor akan menetap dikapiler %ed pertama kali dijumpai, yaitu paru-paru. arisini, mereka mengikutisirkulasi kejantung kiridan kemudian ke organ lain.ekitar "#$ daricardiac output adalah ke otak, karena itu, tidakmengejutkan bahwa tumor paru-paru, baik
primer
atau
sekunder,
seringkali
merupakansumber
metastasis
otak.
)enyebaranmelalui dapat dijumpaipadabeberapa kasuspenyebaran leptomeningeal, danmetastasis dural atau parenkim dapatterjadimelalui ekstensi langsung daritumorbasis kranii.4 Metastase otak yang paling ditemukan di perbatasan grey-white matter , di manapembuluh darah
menyempit
hingga
ke
titik
kritis
untuk
menjebak
embolitumor.elain
itu,distribusialiran darah serebral sebagian besar adalah ke hemis*er otak 5#$6, kemudiankeserebelum dan batang otak. engan demikian, !$ dari metastase otak ditemukandalamcerebrum, 1#-1!$ di serebelum dan 3$ di batang otak. Temuan ini mendukung penyebaran hemodinamik sebagaimekanismeprimer yang terlibat. amun, untuk
alasan
yang
tidakdiketahui,
tumor
gastrointestinal
dan
pel8is
memiliki
kecenderungan yang tidak biasa untuk bermetastasis ke*osa posteriorB sekitar !#$ dari metastase tunggal daritumor ini dijumpaipada serebelum. Eal ini tampaknya disebabkan oleh karena a*initas molekul antara sel-seltumor dan lingkungan. adi, di otak, pola metastasis dapat dijelaskan dengan hipotesishemodinamik dan molecular recognition.4 Adhesi
Mikroemboli tumor yang bersirkulasi akhirnya berhenti di suatu vascular %ed , proses tertahannya ini berhubungan dengan untuk ukuran tumor, tetapi juga dengan pengikatan sel tumor ke molekul permukaan pada endotel yang disebut addressins endotel. Molekul-
molekul ini unik untuk kapiler organ tertentu. )rotein ini bertindak sebagai berth untuk selsel tumor yeng bersirkulasi yang mengekspresikan protein pelengkap, seperti integrin. %ntegrin, subset lain dari 0M, adalah protein integral tertanam dalam membran plasma sel. )eran utamanya terkait dengan perlekatan sitoskeleton selular ke @M serta transduksi sinyal dari @M ke sel. 7eberapa bukti menunjukkan mereka terlibat dalam adhesi sel tumor ke trombosit selama embolisasi, serta induksi protease seperti MM)s selama intra8asasi. 44 adalah protein membran integral yang memediasi adhesi sel tumor ke endotel di lokasi sekunder. @kspresinya meningkat pada hampir !#$ dari metastase otak, terutama pada payudara, tiroid dan melanoma. @-selektin yang diekspresikan pada sel endotel juga dapat membantu dalam adhesi sel tumor.4 Ekstravasasi
)roses ini, seperti halnya intra8asasi, membutuhkan degradasi @M. engan demikian, beberapa *aktor yang sama yang terlibat dalam intra8asasi, termasuk MM)s dan =)0, juga terlibat di sini. alah satu langkah yang lebih penting dalam ekstra8asasi melibatkan degradasi proteoglikan heparan sul*at 5E)F6 dalam membran basal dan @M oleh endoglycosidase heparinase yang mencerna rantai E)F. ormalnya diekspresikan oleh trombosit dan leukosit, heparinase juga dapat dihasilkan oleh sel termasuk astrosit dan kanker tertentu seperti prostat. Kompleks =)0-u)0' juga akti* dalam restrukturisasi %asement membran dan mengakti*kan protease lainnya. el tumor dapat memperoleh akses ke jaringan sekitarnya dengan gaya geser 5 shear force6. ebuah *okus tumor yang kecil, sekali tertahan di pembuluh darah, dapat mulai berproli*erasi dan tumbuh menjadi massa yang memungkinkannya mendorong melalui lapisan sel endotel pembuluh darah untuk berkontak dengan membran basal. 4 Ko"onisasi
etelah berhasil menyerang jaringan parenkim, sel-sel kanker sekarang dapat tumbuh untuk membentuk massa. %ni adalah titik krusial yang menentukan nasib sel ini. ika mereka tidak mampu tumbuh, mereka akan tetap berada dalam keadaan dorman sebagai suatu micrometastasis. Micrometastases dide*inisikan sebagai *okus tumor kurang dari atau sama dengan " mm dalam dimensi terbesar. apat dijumpai jumlah yang tak terhitung dari selini yang tersebardi seluruh tubuh, tetap dorman sampai mereka mencapaikemampuan untuk
berproli*erasi. 7eberapa bukti menunjukkan bahwa langkah awal darimetastasisrelati* mudah, dan langkah terakhir dari kolonisasi ini yang tidak mudahBoleh karenaitu, hal ini dianggap sebagairate-limiting stepdari kaskadeini. atu penelitianmenunjukkan bahwa #$ dariselmelanoma disuntikkan ke tikus bertahan sampai titik dimanamereka mencapai ekstra8asasi. amun begitu, kurang dari 3$ mikrometastases, danhanya 1$ yang terus membentuk metastase klinis jelas yang jelas.4 An#io#enesis
emua jaringan, baik neoplastik atau tidak, tergantung pada suplai darah yang cukup.uatu tumor tidak dapat tumbuh melebihi 1 sampai " mm3 jika tidak memperoleh suplaidarah sendiri,biasanya melaluiangiogenesis. ejumlah *aktoryang menyebabkan pembentukan pembuluh darah baru termasuk vascular endothelial growth factor 5G@FH6,%asic fi%ro%last growth
factor 5bHFH6, plateletderived
factor
[email protected]@FH
tampaknya
growth
adalah
yang
factor 5 )FH6, paling
danepidermalgrowth
signi*ikan.
G@FH,
juga
disebutvascularpermea%ilitas factor 5G)H6, memainkan peran penting dalam edema otak yang berhubungan tumor. G@FH berikatan dengan reseptor pada selendotel dan menginduksineo8askularisasi, meningkatkan permeabilitas dan mengakti*kan =)0. Ealini jugatampaknya merupakan penanda untuk pertumbuhan dan perkembangan tumor dan dapatber*ungsi sebagai suatu penanda prognostik.0ngiogenesis adalah proses dengan berbagailangkah. )ertama, sel-sel endotel berproli*erasidan menembus @M host . Mereka kemudian berkumpul menjadi pembuluh darah yang sangat ireguler dibandingkan dengan jaringan normal. Migrasi dan trans*ormasisel endoteldapat dimediasi oleh bHFH, yang juga dapatmerangsang produksi protease. )embuluh darah yang baru ini memiliki bentuk yang tidaknormal, ukuran ber8ariasi, dan memiliki orientasi yang tidak teratur. Merekatidak memiliki%arrier endotel yang tipikal. el-sel endotel ini tidak kohesi*, dan memilikitight junctionyang jarang. Haktor-*aktor ini menyebabkan pembuluh darah baru menjadilebih permeabel.
Keuntungan
dari
neo8askularisasi dua
kalilipat, karena
tidak
hanya
memungkinkan seltumoruntuk berkembang, tetapi pembuluh darah ini lebih permeabel memungkinkan
sel
metastasis. &ypoxic
untukmemasuki ischemic
sirkulasi
factor 5 E%H6
dengan
merupakan
mudah
dan
menyebabkan
mediator penting
lain pada
angiogenesis.E%H-1 terkait erat denganoksigenasi jaringan. alam kondisi sel hipoksia,
sepertiyang terlihatpada seltumor yang terlalu akti* metabolismenya, E%H-1 meningkat. Eal inikemudian memicu up-regulation *aktorlain yang penting untuk
meningkatkan
oksigenasitermasuk G@FH dan eritropoietin.)ertumbuhan mikrometastasis yang dorman tampaknyaditekan oleh *aktoranti-angiogenesis yang dilepaskan dari kanker primer. aattumor
primer
dibuang,mediator
anti-angiogenesis
mediatordihilangkan
dan
menyebabkan pertumbuhan metastasis jauh.el-selstroma di sekitarnya juga dapat ber*ungsi
sebagai
*aktor
pro-angiogenesis.
%ni
termasuk
selendotel
yang
dapatmengeluarkan angiopoietin, yangmerangsang di*erensiasi sel, sertamakro*ag host yang mengekspresikan beberapa*aktor pertumbuhan sepertiG@FH, TFH-I, dan interleukin-.4
GAM$A%AN KLINIS
Fejala dan tanda dari tumor metastase ke otak terdiri dari + tanda-tanda akibatpeninggian tekanan intrakranial dan tanda-tandadariiritasi& destruksi *okal neuron. Tanda-tanda dari peninggian tekanan intrakranial meliputi + sakit kepala, muntah dan con*usion. Tanda-tanda dari irritasi neuron meliputi+ hemiparese, kejang *okal dan ataJia.13,(
yeri kepala merupakan gejala yang paling sering dijumpai dan lebih sering pada
metastasismultipel. yeri bersi*atmenekan dan sering berlokasi di bi*rontal. Kelemahan *okal adalah gejala tersering kedua. ei?ure *okalatau umumdapat dijumpai pada 1#$ pasien.( Fejala dan tanda tumorotak metastasis tidak berbeda secara signi*ikan dengan tumorotak primer. Terdapatedema yang cukup nyata di sekeliling metastasis, yang seringmenyebabkan peningkatan tekanan intrakranial walaupun lesi nya masih kecil.)erbedaanutama tanda klinis tumor primer dan metastasis adalah bahwa metastasis biasanya tumbuhlebih cepat, menimbulkan gejala yang berkembang selama beberapa minggu. Tumormetastasismultipel dapat menunjukkan gejala dan tanda yang unik. )asien dengan tumormetastasis multipel dapat mengalami penurunan kesadaran yang subakut tanpa tandalateralisasi. ecara klinis, pasien ini menyerupai pasien dengan ense*alopati metabolik danhanya dapatdibedakan dengan
pemeriksaan
neuroimejing.
7eberapa
tumormetastasis
bahkandapat
tidak
menunjukkan gejala.Dleh sebab itu, pasien dengan kanker paru atau melanomaharus die8aluasi dengan pemeriksaan imejing.",3
P%OSEDU% DIAGNOSTIK
)rosedur diagnostik utama adalah pemeriksaan neuroimejing. )ada pemeriksaan Tscan tanpa kontras, metastasis biasanya tampak isodens dan berbatas tegas. 5gambar6. >esihiperdensmenunjukkan adanya perdarahan atau kalsi*ikasi. Eipodensitas ekstrim dapatmenggambarkan lemak. )emeriksaan T scan tanpa kontrasjuga berman*aat untuk mendeteksi e*ek massa
sepertimidline
shift a tau hidrose*alus.
@dema
peritumoral
akanterlihat sebagai hipodensitas di sekitar tumor hingga kewhite matter ."-4)ada pemeriksaan Tscan dengan kontraslesi menjadi hiperdens yang menggambarkan kerusakan
sawar
darahotak,
neo8askular
dan
peningkatan
permeabilitas
kapiler.)enyangatan disekitarnya juga dapatdijumpai 5gambar6 >esi biasanya bulat, terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas.)ada M'%, sebagian besar lesi menunjukkan hipointens pada T1, dengan hiperintensitas padaT" dan H>0%'."-4,/
Fambar ". 'am%ar lesi metastasis paru
Fambar 3. Fambaran M'% pada tumor otak metastasis )ada pemeriksaan T scan dengan kontras lesi menjadi hiperdens yang menggambarkan kerusakan
sawar
darah
otak,
neo8askular
dan
peningkatan
permeabilitas
kapiler.)enyangatan di sekitarnya juga dapat dijumpai 5gambar6 >esi biasanya bulat, terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas. )ada M'%, sebagian besar lesi menunjukkan hipointens pada T1, dengan hiperintensitas pada T" dan H>0%'.
DIAGNOSIS $ANDING
iagnosis banding tumor otak metastasis cukup luas, mencakup tumor primer 5glioma, meningioma, lim*oma6, in*eksi 5abses serebri, ense*alitis6, lesi demielinasi, in*ark serebral dan perdarahan intraserebral. ebagian besar tumor metastasis berupa lesi multipel yang menyangat kontras."
Tabel 3.
)enyebab Multiple Enhancing #esion pada Dtak
PENATALAKSANAAN TE%API SIMPTOMATIS DAN SUPO%TIF
)enatalaksanaan pasien dengan metastasis otak selalu di*okuskan pada pilihan terapi seperti pembedahan, radioterapi dan kemoterapi. amun begitu manajemen gejala dan perawatan suporti* juga sama pentingnya, termasuk pemberian kortikosteroid, penatalaksanaan kejang
dan nyeri, penilaian gangguan menelan, penatalaksanaan kejadian tromboemboli, penggunaan antikoagulan yang tepat dan aman, serta e8aluasi masalah psikiatrik. )enatalaksaaan suporti* yang baik akan meningkatkan kualitas hidup dan memungkinkan pasien untuk berkonsentrasi pada terapinya.4 Seizure dan Terapi Antikonv&"san
"ei!ure merupakan komplikasi tumor otak yang sering dijumpai dan dapat mengganggu kualitas hidup karena membatasi akti8itas pasien, dapat menimbulkan cedera yang terkait sei!ure, mengurangi waktu kerja dan menambah kecemasan pasien, juga akibat e*ek samping, interaksi obat dan biaya akibat penggunaan obat anti epilepsi 5D0@6. ekitar "# hingga 4#$ pasien dengan tumor otak metastasis mengalami sei!ure. Terdapat konsensus yang menyatakan bahwa tiap pasien dengan tumor otak metastase yang mengalami sei!ure harus mendapatkan D0@. 5tabel 36. Monoterapi dengan *enitoin, karbama?epin, atau 8alproat merupakan pilihan awal pada sebagian besar pasien.)ada beberapa pasien, obat kedua harus ditambahkan jika obat pertama dengan konsentrasi yang tinggi tidak dapat mengontrol akti8itas sei!ure. )ilihan lain terdiri dari antikon8ulsan generasi baru 5misalnyale8etiracetam,gabapentin, topiramat, ?onisamide6 dapat ditambahkan.4
Tabel !. Dbat 0nti @pilepsi pada Tumor Dtak ikutipdari+chi**,2en)T.ancereurologyinlinical)ractice.ewersey."##3. Kortikosteroid
)enggunaan kortikosteroid seringkali dibutuhkan pada pasien tumor otak metastasisuntuk mengendalikan
gejala
yang
disebabkan
oleh
peningkatan
tekanan
intrakranial.
@demaperitumoral merupakan penyebab utama peningkatan tekanan intrakranial dan dimediasi olehberbagai mekanisme, termasuk peningkatan permeabilitas yaang dinduksi oleh *aktor-*aktoryang disekresi oleh tumor dan jaringan sekitar, sepertiradikal bebas, asam arakidonat,glutamat,
histamin,
bradikinin,
atrial
natriuretic
peptide,
dan
G@FH.eJamethasonemerupakan steroid potensi tinggi yang paling sering digunakan untuk mengatasi edema yangberhubungan dengan tumor otak. Mekanisme deJamethasone dan glukokortikoid lain dalam mengurangi edema masih belum jelas.eperti diketahui bahwa tumor otak metastasismemiliki konsentrasi reseptor glukokortikoid yang tinggi. @*ek
obat-obatan ini tampaknyadimediasi melalui pengikatan dengan reseptorini yang akhirnya menyebabkan ekspresi gen baru.%nhibisi produksi dan pelepasan *aktor 8asoakti* yang disekresi oleh sel-sel tumor dan sel-selendotel, seperti G@FH dan prostasiklin, tampaknya terlibat dalam proses ini. ebagaitambahan, glukokortikoid tampaknya menghambat reakti8itas sel-sel endotel terhadapbeberapasubstansi yangmenginduksi permeabilitas kapiler.4 )adapasien
tumor
otak
metastase
dengan
gejala
ringan
akibat
e*ek
massa,
direkomendasikan pemberian kortikosteroid dengan dosis4- mg per hari, sedangkan untukpasien dengan gejala menengah hingga berat direkomendasikan dosis 1( mg atau lebih perhari5le8el 36. eJamtehasone merupakan kortikosteroid pilihan dan sebaiknya diturunkanperlahan
selama"
minggu.5le8el
36.
eJamethasone diturunkan
setelah
pemberian selamasatu minggu dan dihentikan setelah " miggu jika memungkinkan.14 N'eri Kanker
yeri dapat timbul pada tumorotak metastasis. Metastasis pada parenkim otak menyebabkan
nyeri
dengan
meningkatkan
tekanan
intra
kranial
5T%K6
dan
menyebabkantraksi dura. yeri kepala biasanyatidak terlokalisasi dengan baik dan sering dirasakandiseluruh kepala. 2ED telah menetapkanpendekatan *armakologis dalam tatalaksana nyerikanker, yang bergantung pada intensitas nyeri, apakah ringan, sedang atau berat. >angkah 1adalah untuk pasien dengan nyeri ringan atau menengah dan terdiri dari penggunaan analgetiknonopioid, yaitu asetamino*en, salisilat dan nonsteroidal antiinflammatory drugs50%6.>angkah " ditujukan pada pasien dengan nyeri ringan hiingga menengah yang tidak teratasidengan analgesik onopioid dan untuk pasien dengan nyerimenengah hingga berat saat onsetyang terdiri dari opioid potensirendah yaitu kodein, oJycodone, hydrocodone, danpropoJyphene. >angkah 3 merupakan opioid potensi tinggi, mencakupmor*in,
oxycodone,hydromorphone,
levorphanol ,
methadonedan
*entanyl.
>angkah 3 ditujukan pada pasiendengan nyeri berat atau yang tidak teratasi dengan opioid potensirendah. 0nalgetik aju8andapat diberikan bersamaan dengan obat-obat pada langkah 1,",3.
Tindakan $eda(
Tindakan bedah pada metastasis intrakranial memberikan beberapa keuntungan. )ertama, reseksi total menghilangkan e*ek massa, iritasi otak, dan edema. Karena lesi metastatik tumbuh dengan cara ekspansi dan bukannya in8asi ke jaringan otak, maka eksisi dapat memperbaiki dis*ungsi neurologis yangdisebabkan oleh kompresi ke jaringan otak. Kedua, tindakan bedah memungkinkan diagnosis patologis pada kasus dimana kanker primernya belum diketahui. Keuntungn tindakan bedah harus ditimbang dengan risikonya pada tiap pasien. Dperasi harus dipertimbangkan hanya pada pasien yang akan mendapat man*aat dari tindakan bedah. Man*aat dari operasi dalam pengobatan *okus metastasis tunggal telah di8alidasi oleh data dari berbagai studi. Tindakanbedah tetap menjadi terapi utama pada pasien dengan metastasis tunggal yang terlalu besar jika hanya diterapi dengan radiosurgery. )eran tindakan bedah pada pasien dengan metastasis multipel masih belum jelas.
(
Tindakan bedah dilakukan jika terdapat e*ek massa yang signi*ikan dan &atau
de%uling diiperlukan untuk menghilangkan gejala dengan segera dan atau meningkatkan kualitas hidup.
Tujuan dari gross total resection 5FT'6 adalah untuk mengangkat seluruh jaringan tumor dan jaringan normal sekitarnya seminimal mungkin untuk memperoleh batas ynag jelas. %ni biasa dilakukan dengan reseksi mikorsurgikal agar dapat membedakan jaringan tumor dan jarungan normal dengan jelas. Earus dilakukan dengan hati-hati agar tidak mencederai pembuluh darah di sekitarnya yang dapat melalui ata uberdekatan dengan tumor namun memberikan per*usi ke jaringan otak normal. K"asi)ikasi %PA
(he )adiation (herapy *ncology 'roup mengembangkan metode stastistik untuk mengkategorikan pasien kanker yang dikenal dengan sistem klasi*ikasi )ecursive $artitioning +nalysis. istem klasi*iksi ini berdasarkan usia, skor arnofsy $erformance "cale 5K)6 dan luasnya penyakit sistemik. )asien dengan ')0 kelas 1 memiliki usia kurang dari (! tahun, memiliki skor K) /# atau lebih dan tidak memiliki penyakit sistemik atau memiliki penyakit sistemik yang terkontrol. )asien dengan ')0 kelas " memiliki usia (! tahun atau lebih dan memiliki penyakit sistemik yang tidak terkontrol, namun nilai K) yang lebih dari /#. )asien dengan K) kurang dari /# dikategorikan sebagai ')0 kelas 3. )asien dengan ')0 kelas 1 dianggap sebagai kandidat yang baik untuk tindakan kraniotomi, sedangkan pasien dengan ')0 kelas 3 dianggap sebagai kandidat yang buruk. )emilihan pasien dengan ')0 kelas " kurang begitu jelas, dan membutuhkan pertimbangan yang lebih hati-hati seperti durasi dan *aktor risiko medis.4 elama lebih dari 3# tahun, radiosurgery 5'6 merupakan pilihan terapi bagi pasien tumor otak. )ada 1! tahun terakhir, ' merupakan pilihan terapeutik yang juga dipertimbangkan pada pasien dengan metastasis otak. Tindakan ' relati* aman dan e*ekti* bagi pasien dengan metastasis otak. 2alaupun data kelas % terbatas, sejumlah studi menunjukkan bahwa penambahan ' pada 27'T meningkatkan sur8i8al pasien dengan metastasis tunggal, memperbaiki kontrol lokal pada pasin dengan dua hingga empat metastasis dan memperbaiki outcome *ungsional pasien.ejumlah data kelas %% dan %%% juga mendukung penggunaan ' dengan 27'T atau sebagai moterapi dan menunjukkan bahwa e*ikasinya serupa dengan tindakan bedah.
7eberapa studi retrospekti* menunjukkan bahwa ' dan tindakan bedah memiliki e*ekti8itas yang sama pada metastasis otak. Tabel berikut menunjukkan risiko dan man*aat tindakan bedah dan '. >okasi dan ukuran tumor dan adanya edema merupakan perimbangan yang penting dala memutuskan penggunaan ' atau tindakan bedah. Tumor dengan ukuran besar, pada lokasi yang mudah dijangkau, dan berkaitan dengan e*ek massa harus dilakukan tindakan bedah.Tindakan bedah juga harus dieprtimbangkan pada pasien dengan lesi primer yang tidak diketahui untuk memperoleh diagnosis. Tumor dengan ukuuran kecil53 cm6harus diterapi dengan ' jika tumor ini tidak dapat direseksi.
Tabel 1#. Tindakan bedah 8s 'adiosurgery
Leve" 1
)embedahan
%ekoendasi )embedahan diikuti 27'T lebih unggul dibanding
L27'Tvs)embedahan saja )embedaha n "
pembedahan saja @*ekti8itassama5'
L27'Tvs' 27'T 3
menimbulkan e*ek massa signi*ikan6 ' saja memberikan outcome yang hampir sama
L27'Tvs 1
dengan pembedahan L27'T untuk metastasistunggal )embedahan diikuti 27'T lebih baik dibanding
)embedahan 27'T saja
27'T
saja
pada
blm utk lesi N 3 cm atau yg
pasien
dengan
status
performanceyang baik
%adiasi
hole %rain radiation therapy 527'T6 telah menjadi terapi utama pada tumor otak metastase selama lebih dari !# tahun dan merupakan terapi paliati* yang paling e*ekti* pada sebagian besar pasien. %su penting pada penggunaan 27'T adalah mengoptimalkan e*ikasinya jika digunakan bersamaan dengan tindakan bedah, radiosurgery, agen radiosensiti!ing dan agen kemoterapi. )endekatan multimodal ini memberikan peningkatan median sur8i8al yang signi*ikan pada banyak pasien. Tindakan bedah dengan atau tanpa 27'T masih menjadi pilihan penting pada pasien dengan metastasis otak tunggal. 2alaupun begitu reseksi bedah dikontraindikasikan pada banyak pasien karena kondisi komorbid atau lokasi yang unresecta%le.1#
Keoterapi
Tumor otak metastasis umumnya menunjukkan respon yang buruk terhadap kemoterapi. Eal ini tampaknya disebabkan oleh beberapa *aktor misalnya si*at tumor yang relati* resisten obat, *akta bahwa metastasis otak biasanya dijumpai pada pasien dimana kemoterapi sebelumnya telah gagal dan adanya sawar darah otak.Terdapat sejumlah studi tentang penggunaan temo?olamide pada tumor otak metastasis. 0gen kemoterapi oral ini
telah banyak dgunakan pada terapi highgrade glioma dan menunjukkan penetrasi yang baik pada sawar darah otak. ejauh ini, e*ek obat ini masih terbatas. Dbat ini lebih e*ekti* jika digunakan dengan kombinasi dengan 27'T atau radiosurgery.(
Pendekatan Terapi
)enatalaksanaan tumor otak metastasis terdiri dari tindakan bedah, radiosurgery 5'6, 27'T dan kemoterapi. 7elum ada terapi standar, walaupun terdapat panduan umum untuk penatalaksanaan metastasis tunggal,oligometastases 5dua atau tiga metastasis6, dan multipel 5empat atau lebih6 dan untuk penyakit rekuren.
Metastasis T&n##a"
)asien dengan metastasis tunggal dan penyakit sistemik yang terkontrol atau stabil harus diterapi secara agresi* dengan tindakan bedah atau ', kecuali jika *aktor prognostik lainnya seperti skor K) atau penyakit sistemik tidak memungkinkan tindakan yang sangat agresi*. Easil studi menunjukkan bahwa pada pasien dengan prognosis yang baik, tindakan bedah dan radioterapi lebih unggul jika dibandngkan dengan radioterapi sajaB begitu pula ' ditambah 27'T lebih unggul dibandingkan 27'T saja )ada pasien dengan lesi tunggal dan skor K) O /# terapi dengan single-dose ' bersamaan dengan 27'T menunjukkan sur8i8al pasien yang lebih lama jika dibandingkan dengan 27'T saja.
Metastasis M&"tipe"
)enatalaksanaan pasien dengan empat lesi metastatik atau lebih masih terbatas. ecara umum, pasien ini harus menerima terapi paliati* dengan 27'T saja dengan dosis yang standar.>ebih kurang setengah pasien dengan metastasis multipel akhirya meninggal karena perkembangan penyakitnya. Tindakan bedah harus dilakukan pada tumor dengan e*ek massa dan ' dapat dipertimbangkan pada pasien dengan tumor yang radioresistan.
Penata"aksanaan T&or Otak Metastasis 'an# $erasa" dan Kanker Par&
ecara umum, penatalaksanaan terdiri dari tindakan bedah, ' dan 27'T. teroid diberikan pada pasien dengan gejala neurologi yang disebabkan oleh tumor. 'eseksi bedah diindikasikan untuk memperoleh diagnosis histologis jika diagnosis belum pasti atau jika lesi nya besar dan menyebabkan e*ek massa, hidrose*alus atau herniasi. )asien dengan > biasanya memiliki prognosis yang buruk, namun metastasis otak dianggap radiosensiti*. )enatalaksanaan pada pasien dengan > adalah $C. /prophylactic cranial irradiation0. (he $rophylactic Cranial .rradiation *verview Colla%orative 'roup melakukan studi dan menunjukkan bahwa pasien > yang diterapi dengan )% menunjukkan 3-year sur8i8al rate 5 1!.3$ 8s "#./$6 dan insidensi metastasi otak yang lebih rendah 5!.33 8s 33.3$6 jika dibandingkan dengan pasien > yang tidak mendapatkan )%. Metastasis > ke otak secara umum merpakan lesi yang radiosensiti*. Dleh sebab itu, jika pasien menunjukkan lesi tunggal yang besar, terapi steroid diberikan. ika gejala membaik, 27'T atau ' dapat diberikan dengan harapan menghindari tindaan pembedahan bahkan untuk lesi yang besar 5misalnya 3 hingga 4.! cm6. )ada pasien dengan > 5seperti adenokarsinoa atau sPuamous cell carcioma6, pengambilan keputusan sedikit lebih rumit. Tindakan bedah tampaknya bukan merupakan pilihan pada pasien dengan > jika lesi otak kecil. ika terdapat lesi tunggal dengan ukuran lebih kecil dari " atau 3 mm, terapi biasanya ditunda hingga ( atau minggu dan dilakukan imejing ulang. )enundaan ini memungkinkan lesi bertambah besar dan memudahkan tindakan ' dengan lebih akurat. ata juga menunjukkan bahwa ' adalah metode yang berman*aat dalam tatalaksana > yang bermetastasis ke otak, teruatam pada pasien dengan penyakit sistemik yang lanjut, lesi kecil 53 cm atau lebih kecil6, atau hingga ! lesi yang secara medis tidak memungkinkan dilakukan kraniotomi.
