SEMINARIO 4: FISIOLOGÍA ENDOCRINA I Generalidades 1.- Las hormonas actúan uniéndose a receptores localizados en la membrana celular o en el interior de la célula. a. Señale qué es una hormona y cómo se clasifican desde un punto de vista químico. Las hormonas son sustancias secretadas por células especializadas, localizadas en glándulas endocrinas (carentes de conductos) con el fin de afectar la función de otras células. Hay algunas hormonas animales y hormonas vegetales como las auxinas, ácido abscísico, citoquinina, giberelina y el etileno. Son transportadas por vía sanguínea o por el espacio intersticial, solas o asociadas a ciertas proteínas (que extienden su vida media al protegerlas de la degradación) y hacen su efecto en determinados órganos o tejidos diana a distancia de donde se sintetizaron, sobre la misma célula que la sintetiza o sobre células contiguas interviniendo en la comunicación celular. Existen hormonas naturales y hormonas sintéticas. Unas y otras se emplean como medicamentos en ciertos trastornos, por lo general, aunque no únicamente, cuando es necesario compensar su falta o aumentar sus niveles si son menores de lo normal. Las hormonas pertenecen al grupo de los mensajeros químicos, que incluye también a los neurotransmisores. A veces es difícil clasificar a un mensajero químico como hormona o neurotransmisor. Todos los organismos multicelulares producen hormonas, incluyendo las plantas (fitohormona). Las hormonas más estudiadas en animales (y humanos) son las producidas por las glándulas endocrinas, pero también son producidas por casi todos los órganos humanos y animales. b. ¿Cuáles hormonas tienen receptores en la membrana celular? Las hormonas pertenecen a tres grupos de compuestos: Esteroides, Plipéptidos y Derivados de ácidos aminados. Incluye los receptores adrenérgicos, muscarínicos, además de los específicos para vasopresina, angiotensina II, serotonina, sustancia P, LH, FSH, HCG, TSH y factor activador de plaquetas. Se caracterizan por tener siete dominios transmembrana. Utilizan como segundo mensajero el AMPc y la proteína G. c. ¿Cuáles hormonas tienen receptores intracelulares? FSH, LH, HCG, TSH y ACTH. La unión de la hormona con su receptor activa la adenil-ciclasa, que lleva a la conversión intracelular de ATP a AMPc. La célula es capaz de actuar con pequeñas cantidades de hormona ya que contiene un gran número de receptores. Una vez liberado el AMPc se une a una proteína citoplasmática específica y este complejo activa la protein-quinasa d. ¿Qué puede decir del mecanismo de acción de ambos grupos de hormonas?
Interacción con receptores de membrana La interacción con el receptor de membrana es rápida y reversible. Debe existir alta afinidad y especificidad ya que las hormonas se encuentran en muy baja concentración a nivel sanguíneo. Con la unión de la hormona al receptor y activación del segundo mensajero se producen señales intracelulares que son específicas para cada receptor; son amplificadas y generan una variedad de efectos secundarios y terciarios que modifican la función celular. Los receptores de membrana en general tienen dominios específicos que: 1. se unen al ligando; 2. interactúan con sistemas efectores ya sea en forma indirecta a través de la proteína G o directa por los canales can ales del calcio; 3. poseen actividad enzimática inherente; inheren te; 4. determinan la localización en la membrana e internalización. La síntesis de los receptores se inicia en el retículo endoplásmico rugoso. El receptor inmaduro pasa por el complejo de Golgi donde es modificado por glicosilación, acilación, formación de puentes disulfuro y ruptura en subunidades. Los receptores así formados son insertados en la membrana celular. La acción celular de las hormonas peptídicas se traduce en cambios metabólicos. Esta acción puede resumirse en fosforilación-defosforilación de residuos aminoácidos, especialmente de la serina. Aunque el mecanismo no es claro, se sabe que de alguna manera también afectan la expresión de genes. Hipotálamo- Adenohipófisis 2.- La síntesis y secreción de hormonas adenohipofisiarias está controlada por hormonas hipotalámicas. La gran mayoría de ellas tiene una función liberadora (RH=releasing hormone). Usando esquemas, indique las hormonas o factores liberadores según corresponda, para cada hormona adenohipofisiaria, órganos blanco y hormonas secretadas por éstos. La síntesis y secreción de hormonas adenohipofisiarias está controlada por hormonas 3.- ¿Cómo se regula el mecanismo de secreción a nivel hipofisiario? En los mismos esquemas anteriores, indique los mecanismos de regulación para cada hormona adenohipofisiaria. a. Suponga una insuficiencia en la función endocrina de la glándula periférica. ¿Qué pasará con los niveles plasmáticos de la hormona hipotalámica y hormona adenohipofisiaria? Los niveles aumentaran ya que llegara la señal de que hay poca concentración de la hormona de la glándula periférica, lo que ocurre es un freedback negativo si hay baja concentración de la otra para regular b. Suponga ahora una hiperfunción de la glándula periférica, ¿qué ocurrirá con los niveles de la hormona adenohipofisiaria? Disminuirá por retro alimentación negativa, al haber una producción excesiva de la hormona llegara una señal de “stop”, ya que no es necesaria seguirla produciendo.
c. Construya un gráfico que muestre la concentración plasmática de la hormona adenohipofisiaria (eje y) versus la concentración plasmática de la hormona periférica (eje x) d.- Suponga que se secciona completamente el tallo hipofisiario en un animal de experimentación.
4.- ¿Qué sucederá con los niveles plasmáticos de cada una de las hormonas adenohipofisiarias? si se hace una seccion en el tallo hipofisiario. La adenohipofisis produce y libera hormonas bajo el control del hipotálamo, por medio de hormonas o factores estimulantes y factores inhibitorios. Por ellos si se seccionara el tallo hipofisiario, se verán afectadas las concentraciones de las siguientes hormonas producidas por la adhenohipofisis ya que no llegaria la señal desde el hipotalamo: GH- PRL- ACTH-TSH-FSH-LH Si se secciona el tallo de la hipófisis se produce la perdida funcional de la hipófisis anterior lo que conduce a la atrofia de la glándula de la tiroides, de la corteza suprarrenal y de las gónadas. Por ejemplo en esta situación se producirá una híper secreción de prolactina, debido a la ausencia de los factores inhibidores de esta hormona, por medio de este ejemplo podemos decir que al no existir conexión entre hipotálamo e hipófisis, el primero no podrá ejercer su regulación sobre esta ultima por lo que los niveles de cada una de las hormonas adenohipofisiarias serán bajos debido a que no se estimulara la producción de estas a nivel de hipófisis anterior, por parte de cada regulación que ejerce el hipotálamo, así también podrán haber niveles elevados de algunas hormonas ya que los factores inhibidores no tienen donde actuar porque no está la comunicación del portal hipotálamo hipófisis. La ausencia de las hormonas secretadas por las glándulas blanco mencionadas, afectan al correcto funcionamiento de procesos generales como el metabolismo de proteínas, carbohidratos, lípidos, líquidos y electrolitos. Hipotálamo-Neurohipófisis 6.-Qué relación existe entre la ADH y la oxitocina? Estas hormonas, son liberadas por la adenohipofisis, actúan a distancia viajan por la sangre para llegar a estimular a los órgano blancos. El hipotálamo controla la hipófisis posterior mediante impulsos nerviosos. Dentro de los núcleos neuronales (10) encontramos el núcleo paraventricular que produce oxitocina y regula la temperatura corporal. Y en los núcleos supraopticos se produce la ADH (hormona antidiurética o vasopresina). La estructura de la oxitocina y ADH es muy similar cambiando solo en el tercer aminoácido (de isoleucina a fenilalanina) y octavo aminoácido (de leucina a arginina), de un total de nueve. No estimulan otras glándulas endocrinas. Sus variaciones de concentración afectan directamente a los órganos que regulan. Son secretadas en cantidad según las necesidades del organismo. 7.- Cuáles son las funciones de la ADH y la oxitocina. La ADH disminuye la eliminación de líquidos por parte de los riñones al momento de orinar, ayuda también a la disminución de la presión osmótica de los líquidos corporales. Se necesitara de la ADH cuando el agua contenida en el organismo se vea reducida. Esta hormona es sensible a las modificaciones en la osmolaridad de los líquidos corporales, cuando estos se encuentran muy concentrados (osmolaridad incrementada) se ejerce un efecto estimulante sobre los núcleos supraópticos del hipotálamo, incrementándose las señales hacia la neurohipófisis, por lo que esta aumenta la secreción de ADH hacia la sangre por un mecanismo de exocitosis llegando a su órgano blanco (los riñones) aumentando la permeabilidad a nivel de los túbulos colectores del nefrón, por lo que el agua es reabsorbida y los líquidos corporales se diluyen. Mientras que los electrolitos siguen perdiéndose por la orina, mientras que el agua es reabsorbida evitando su pérdida..La oxitocina se asocia con receptores de la vesícula seminal y en el caso de las mujeres acelera el numero de contracciones del útero en el parto e influye en este para prevenir una hemorragia excesiva y para su reacomodamiento después del embarazo, además estimula las células secretadoras de leche de las glándulas mamarias el proceso se inicia con la succión del pezón, que estimula la hipófisis libernadola. Las células de las mamas se contraen y conducen la leche desde su lugar de producción hacia el pezón.
9.- El control de la secreción de oxitocina durante el parto es un buen ejemplo de retroalimentación positiva. a. Usando la siguiente figura explique cómo se realiza el estímulo para la secreción de oxitocina. Un ejemplo de bucle de retroalimentación retroa limentación positiva es el control hormonal de las contracc iones uterinas, durante el parto. Cuando el bebe está listo para nacer, se mueve hacia una posicion mas baja en el utero y comienza a presionar sobre el cervix o cuello uterino. Las señales sensoriales del cuello uterino al cerebro hacen que se libere la hormona OXITOCINA, que hace que el utero se contraiga y presione la cabeza del bebé aun mas contra el cuello, estirandolo aun más. Esto hace que se libera mas oxitocina ,que causa mas contracciones que presionan con mas fuerza al bebe contra el cuello. Este ciclo continua hasta que finalmente el bebe es expulsado, liberando la presión sobre el cuello uterino y deteniendo el bucle de retroalimentacion positiva. c. ¿Qué otras hormonas actúan sinérgicamente con la oxitocina en la estimulación de las contracciones del músculo liso uterino? El feto indica de alguna manera que su desarrollo esta completo. Una teoria respaldada por evidencia clinica afirma que la señal que inicia el trabajo de parto seria una hormona liberadora de corticotropina (CRH) secretada por la placenta. (La CRH tambien es un factor liberador del hipotalamo que controla la secreción de ACTH en el lobulo anterior de la hipofisis). Durante las semanas previas al parto, las concentraciones de CRH en la sangre materna aumentan rapidamente. Ademas mujeres que a las 15 semanas de edad gestacional muestran un aumento de la concentracion de CRH tienen mas probabilidades de presentar partos prematuros. La hormona peptidica RELAXINA, secretada por los ovarios y la placenta, parece contribuir con el ablandamiento. ("borramiento") del cuello uterino y tambien a relajar los ligamentos que mantienen unidos los huesos de la pelvis. El utero produce prostaglandinas en respuesta a la secrecion de CRH y oxitocina. Las prostaglandinas son muy efectivas para disparar contracciones del musculo uterino en cualquier momento. Son la causa principal de los dolores en las menstruacciones y se emplean para inducir abortos durante los primeros estados del embarazo. Durante el trabajo de parto, las prostaglandinas refuerzan las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina. 10.- ¿Por qué un aumento de la secreción de oxitocina puede causar hiponatremia? Debido a su similitud con la vasopresina, puede reducir ligeramente la excreción de orina. Más importante, en algunas especies, la oxitocina puede estimular la excreción de sodio por los riñones (natriuresis), y dosis altas de oxitocina pueden dar lugar a hiponatremia. Que es un trastorno hidroelectrolítico definido como una concentración de sodio en sangre bajo de 135 mmol/L. El sodio (Na) es un electrolito importante cuya concentración en el plasma sanguíneo es regulada con precisión mediante diferentes mecanismos. Se considera un trastorno fisiológicamente significativo cuando indica un estado de hiposmolaridad y una tendencia del agua a ir desde el espacio intersticial al intracelular.
GH y prolactina 11. ¿Cuáles son las hormonas que influyen en el crecimiento normal y cuál es su función? Estas hormonas son: pueden ser la GH, la tirosina (hace que los tejidos vayan tomando la forma apropiada a medida que van creciendo. Es decir, la tiroxina hace que los tejidos se desarrollen en las formas y proporciones adecuadas.), el cortisol , los esteroides sexuales (crecimiento puberal), la insulina ( Estimula el crecimiento de hueso y músculo) o somatomedinas (favorece el crecimiento longitudinal de los huesos de la siguiente manera: Estimula a los condrocitos para la síntesis de colágeno, parte de la matriz ósea y Estimula la proliferación celular), también conocidas como factores de crecimiento. La hormona más importante es la GH, que es secretada por la adenohipófisis. 12. Utilizando la figura adjunta, explique cómo se regula la secreción de GH. El ritmo del sueño, el stress, y el ejercicio son so n factores estimuladores del crecimiento; crec imiento; estimulan el hipotálamo, éste controla por dos vías la secreción de la hormona GH en la hipófisis anterior. Una estimuladora (horm. Liberadora de horm., de crecimiento, GHRH) y la otra inhibitoria (somatostatina). La GHRH actúa sobre los somatotrofos de la adenohipofisis estimula la síntesis y secreción de d e la GH. La somatostatina actúa como hormona inhibitoria de la hormona de crecimiento. Se une al somatotrofo de la hipófisis también. La hipófisis anterior estimula a tejidos efectores y este produce subproducto somatomedinas (IGF). La secreción de esta hormona es regulado y retroalimentación negativa, hay 3 circuitos: a) GHRH inhibe se propia secreción en el hipotálamo b) somatomedinas, son subproductos de la acción de la hormona GH sobre los tejidos efectores, inhiben la secreción de la hormona en la adenohipofisis. c) La GH las somatomedinas estimulan la secreción de somatostatina en el hipotálamo. 13.- Explique de que manera actua la Gh sobre el crecimiento y el metabolismo. La GH sola no produce cambios en el crecimiento pero si al actuar en conjunto con hormonas esteoridales, tiroideas y la insulina, con ayuda de estas actua sobre el metabolismo favoreciendo el crecimiento mientras que de forma directa estimula la formacion de pre/condrocitos, produciendo así el ensanchamiento de los huesos debido al deposit de matriz en los extremos de los huesos esto ocurre hasta que se cierren las epifisis oseas. 14.- Caso Clínico: Prolactinoma Una mujer de 37 años estuvo casada por 10 años y usó siempre píldoras anticonceptivas como método de control de natalidad. Sus períodos menstruales comenzaron a los 12 años de edad y fueron regulares hasta 18 meses atrás. En esa fecha, sus períodos se volvieron irregulares y luego cesaron completamente. Además empezó a perder un líquido lechoso por sus pechos. Ella estaba muy preocupada porque junto a su marido estaban planificando tener un hijo pronto. El ginecólogo encontró galactorrea (expulsión de leche por las mamas) y un examen de pelvis normal; el test de embarazo fue negativo. Otros exámenes de laboratorio entregaron los siguientes resultados: FSH: 4.5 mU/ml (Valores normales períodos pre y postovulatorio: 5-20 mU/ml; período ovulatorio:12-40 mU/ml) Prolactina: 86 ng/ml (Valores normales: 5-25 ng/ml) El médico le indicó un resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro, examen que mostró una masa de 1,5 cm en su hipófisis que se creía estaba secretando prolactina. Mientras la paciente esperaba una intervención quirúrgica para remover esta masa (adenoma), se inició un tratamiento con medicamentos que disminuyeron su nivel sérico de prolactina a 20 ng/ml. Después de la cirugía cesó la galactorrea, se reanudaron sus periodos menstruales y quedó
a. ¿Cómo se regula la secreción de prolactina? Diversos factores farmacológicos y fisiológicos interaccionan con elementos neurohormonales hipotalámicos, llevando a cabo una regulación de la actividad de la prolactina El SNC es el que regula la secreción de prolactina mediante un mecanismo de inhibición, vía conexiones hipotálamo-hipófisis. El hipotálamo ejerce una función importante inhibitoria para establecer el nivel normal de secreción de prolactina, a través de un factor no identificado llamado factor PIF (Prolactin Inhibitor Factor) su efecto inhibitorio es predominante, y cuando se presenta una desconexión hipotálamo-adenohipofisiaria por sección del tallo hipotalámico o por lesiones destructivas hipotalámicas lleva consigo una hipersecreción de prolactina (aumento de secreción) La L-Dopa es el precursor de la formación en grandes cantidades de dopamina, a esta última se le atribuye ser el verdadero factor PIF fisiológico, ya que presenta un control importante inhibiendo la liberación de la prolactina, por la presencia de un tracto tuberoinfundibular-intrahipotalámico dopaminérgico, que lleva dopamina a las regiones pericapilares de la zona externa de la eminencia media. El factor liberador de de prolactina (PRF) que es producido por el hipotálamo, en ellos se presupone que puede ser la Hormona liberadora de tirotropina (TRH), ya que en situaciones con hipersecreción de tripéptido TRH (hipotiroidismo primario) se manifiesta en forma conjunta una secreción aumentada de prolactina, por otro lado cuando se aplican dosis farmacológicas, actuando la TRH sobre las células lactotropas, pero también se cuenta con experimentos donde a pesar de ser inactivada la función de la hormona liberadora de tirotropina utilizando la aplicación de calor controlado, y administrando los extractos hipotalámicos, se tiene la misma capacidad de lograr estimular la liberación de prolactina y hasta en un mayor nivel, además de no tener evidencia documentada de un aumento en los niveles de hormona estimulante de tiroides (TSH) o alteración de la función tiroidea en mujeres que están amamantando y que cursan con hiperprolactinemia Existe la probabilidad de una retroalimentación negativa (feedback) en lo que podríamos llamar un circuito cerrado hipofiso-hipotalámico, a través de la misma hormona, llegando al hipotálamo por conexiones vasculares o por flujo axonal retrógrado, es probable que su acción repercuta con un aumento de la secreción del PIF hacia los vasos portales inhibiendo así su propia secreción. b. ¿Qué factores estimulan la secreción de prolactina aumentando sus niveles séricos (hiperprolactinemia)? ¿Cuáles de éstos se pueden considerar y cuáles descartar en el caso presentado? La hiperprolactinemia es un trastorno que se caracteriza por un aumento en los niveles normales de prolactina (PRL), hormona sexual que cumple un rol fundamental durante la lactancia materna. • Factores fisiológicos:
El embarazo, la lactancia, la manipulación de las mamas y el ejercicio pueden ser causa de hiperprolactinemia pero en estos casos se puede decir que es una hiperprolactinemia de origen natural ya que está asociada a situaciones normales. • Factores patológicos:
Los tumores hipofisiarios o prolactinomas, son tumores benignos de la glándula hipófisis o pituitaria, divididos de acuerdo a su tamaño en microadenomas y macroadenomas, que producen hiperprolactinemia. También otros trastornos tiroideos como el hipotiroidismo pueden producir niveles altos de prolactina. • Factores medicamentosos:
Otros factores asociados a hiperprolactinemia son los tratamientos con algunos medicamentos tranquilizantes, estrógenos, antidepresivos, metoclopramida (antiemetico), sulpirida (regulador neurovegetativo) y algunos antihipertensivos entre otros. • Factores psicológicos: El estrés elevado puede ser una causa frecuente de hiperprolactinemia.
c. ¿Por qué la paciente tenía galactorrea? La galactorrea o secreción de las mamas, consiste en la secreción de leche a través de los senos de la mujer, fuera del periodo de embarazo y lactancia. Dicha secreción puede provenir de uno de lo senos o de amos pechos y puede variar de color, composición y consistencia. La producción de leche en las glándulas mamarias es estimulada por la prolactina o por el lactogeno producido por la placenta, por ello es que la galactorrea es consecuencia de una alteración en la producción de esta hormona. d. ¿Por qué sus ciclos menstruales eran irregulares ? El aumento de prolactina en sangre causa una inhibición de la producción de una hormona hipotalámica que es la hormona liberadora de gonadotropinas, la cual se encarga de estimular la producción de dos hormonas sexuales FSH y LH, estas hormonas actúan sobre el ovario favoreciendo la síntesis de hormonas sexuales femeninas (estrógenos) y la ovulación. Por ello cuando se incrementa la prolactina y se inhibe con ello la secreción de la hormona liberadora de las gonadotrofinas, al haber menos FSH y LH se produce la falta f alta de ovulación , disminución de estrógenos y consecuentes trastornos menstruales como amenorrea o falta de la menstruación principalmente. Si los valores de la PRL son mayores de 50ng/ml se suele producir: oligomenorrea o ciclos menstruales largos (> 45-60 días), amenorrea o ausencia de menstruación, galactorrea o secreción láctea por el pezón (sólo aparece apar ece en el 30-40 % de los casos), infertilidad, sofocos, sequedad vaginal y osteopenia u osteoporosis. e. ¿Cuál fue el significado de sus niveles de FSH? FSH: 4.5 mU/ml (Valores normales períodos pre y postovulatorio: 5-20 mU/ml; período ovulatorio: 1240 mU/ml) Los niveles de FSH están levemente disminuidos del los valores normales, produciendo una pequeña disminución de la producción de los óvulos. f. ¿Qué medicamento cree usted que se le administró para disminuir su nivel sérico de prolactina? ¿Cuál es su mecanismo de acción? Bromocriptina es un agonista sintético de la dopamina , se utiliza en el tratamiento de varios
síndromes de hiperprolactinemia, así como el parkinson, la infertilidad, la acromegalia y los adenomas de la pituitaria que excretan la prolactina. Mecanismo de acción: la bromocriptina estimula los receptores dopaminergicos tipo 1 y antagonizan los receptores tipo 2 en el hipotálamo, siendo suprimida la secreción de prolactina de la glándula pituitaria anterior. Después de conseguida la reducción de los niveles plasmáticos de prolactina, se reanuda la ovulación y las funciones ováricas. La bromocriptina también induce la menstruación en las mujeres amenorreicas con niveles normales de prolactina posiblemente debido a la liberación de la hormona luteinizante, aunque también puede ser debido a un efecto directo sobre los receptores dopaminergicos del ovario. La menstruación se reanuda a las 6-8 semanas después del inicio del tratamiento con prolactina.
La bromocriptina ralentiza el crecimiento de los adenomas pituitarios y puede aumentar la secreción de horm. del crecimiento en los pacientes normales. La bromocriptina tiene otros efectos farmacológicos: aumenta la excreción de sodio y reduce la presión arterial. En dosis elevadas este fármaco puede producir vasoconstricción, además reduce la glucosa plasmática, los triglicéridos y los ácidos grasos en los pacientes obesos con diabetes tipo II. g. Si el nivel sérico de prolactina hubiese permanecido elevado , ¿se habría logrado el embarazo? Explique. No se puede embarazar. debido a que la hiperprolactinemia se manifiesta en la función reproductiva inhibiendo la pulsatilidad del GnRH y con esto, alterando la secreción de LH y FSH. En un primer nivel se altera la pulsatilidad, mantiendose la secreción de LH y FSH y por lo tanto manteniendo la secreción de estrógeno o testosterona. Si la hiperprolactinemia es más intensa y más larga se inhibe completamente la secreción de GnRH y por lo tanto también de LH y FSH produciéndose una hipogonadismo o hipogonadotrópico con disminución de estrógenos o testosterona, interfiriendo con la ovulación (descarga del ovulo en las trompas uterinas para que pueda ser fecundado o en caso que no se produzca la menstruación).
