A. RESEPTOR SEL Konsentasi hormon dalam cairan ekstrasel sangat rendah berkisar 10-15 –10-9. Sel target harus membedakan antara berbagai hormon dengan konsentrasi yang kecil, juga antar hormon dengan molekul lain.Derajad pembeda dilakukan oleh molekul pengenal yang terikat pada sel target disebut reseptor Reseptor hormon adalah molekul pengenal spesifik dari sel tempat hormon berikatan sebelum memulai efek biologiknya Umumnya pengikatan reseptor hormon ini bersifat reversibel dan nonkovalen. Berdasarkan lokasi reseptor hormone, maka dibagi menjadi 2: 1. Hormon yang berikatan dengan hormon dengan reseptor intraseluler 2. Hormon yang berikatan dengan reseptor permukaan sel (plasma membran) Reseptor intraseluler ada yang lambat (mengubah ekspresi gen) dan cepat (mengubah fungsi protein). Contoh reseptor intraseluler yang cepat adalah sinyal gas nitrat oksida yang berikatan secara langsung dengan enzim dibagian dalam sel target Kerja system endokrin lebih lambat dibandingkan dengan system syaraf, sebab untuk mencapai sel target hormon harus mengikuti aliran system transportasi. Sel target memiliki receptor sebagai alat khusus untuk mengenali impuls / rangsang. Ikatan antara receptor dengan hormon di dalam atau di luar sel target, menyebabkan terjadinya respons pada sel target. Mesenger kimia dalam system neuron adalah neurotransmitter. Neurotransmitter bergerak dalam sel syaraf dan pindah ke sel syaraf berikutnya melalui celah sinapsis, hingga sampai pada receptor sel target. Interaksi hormon dengan reseptor permukaan sel akan memberikan sinyal pembentukan senyawa yang disebut sebagai second messenger (hormon sendiri dianggap sebagai first messenger) . Ikatan antara hormon dengan reseptornya pada permukaan membran sel (first messenger)
membentuk konformasi dengan protein-G . Kompleks
hormon- reseptor mengaktifkan adenilat siklase sehingga terjadi katalisis ATP menjadi c AMP ( AMP (second messenger second messenger) ).
Jika hormon sudah berinteraksi dengan reseptor spesifiknya pada sel-sel target, maka peristiwa-peristiwa komunikasi intraseluler dimulai. Hal ini dapat melibatkan reaksi modifikasi seperti fosforilasi dan dapat mempunyai pengaruh pada ekspresi gen dan kadar ion. Peristiwa-peristiwa ini hanya memerlukan dilepaskannya zat-zat pengatur. Hormon mempengaruhi sel-sel target dengan cara berikatan secara kimiawi dengan reseptornya. Hormon bersifat spesifik untuk tiap reseptor masing-masing. Reseptor, seperti protein lain, secara konstan selalu disintesis dan dilisiskan. Ketika kadar hormon meningkat maka jumlah reseptor akan berkurang. Hal ini disebut juga sebagai down-regulation yang menyebabkan reseptor-reseptor menjadi kurang sensitif terhadap hormonnya. Dan apabila sebaliknya akan disebut dengan up-regulation. Kebanyakan hormon adalah circulating-hormon dan sebagian adalah local-hormon. Circulating-hormon disekresikan oleh sel sekretoriknya kedalam cairan interstitial dan kemudian kedalam darah. Sedangkan local-hormon bekerja pada sel-sel didekatnya (parakrin) atau pada sel yang menyekresikannya sendiri (autokrin). Struktur Reseptor Hormon Setiap reseptor hormon mempunyai sedikitnya dua daerah domain fungsional yaitu : 1. Domain pengenal akan mengikat hormon 2. Regio sekunder menghasilkan (tranduksi) signal yang merangkaikan pengaturan beberapa fungsi intrasel Reseptor
hormon polipeptida yang mentransduksikan sinyal melalui pengubahan
kecepatan produksi cAMP ditandai dengan adanya tujuh buah domain yang merentangkan membrane plasma. a. 3 kelas terbesar pada protein reseptor permukaan sel adalah ion-channel-linked, Gprotein-linked, dan enzyme-linked receptors. 1. Ion-channel-linked receptors
Ion-channel-linked dikenal
sebagai
channels
atau
receptors
juga
transmitter-gated ionotropic
ion
receptors.
Membuka atau menutup secara singkat sebagai jawaban atas pengikatan suatu neurotransmitter. berhubungan
Reseptor
dengan
ion
yang channel
Pada tipe ini ligan berikatan pada reseptor dan membuka channel. Akibatnya ion mengalir ke dalam sel, berikatan dengan berbagai protein dan mengaktifkan berbagai protein. 2. G-protein-linked receptors G-protein-linked receptors: memerantarai respon terhadap berbagai macam molekul sinyal,meliputi hormon, neurotransmitter, dan perantara lokal. Semua G-proteinlinked receptors termasuk famili besar homolog, 7-pass transmembrane proteins. Protein reseptor ini dapat mengaktivasi atau inaktivasi enzim yang terikat pada membran plasma atau ion channel melewati protein G secara tidak langsung. Reseptor ini juga disebut G-Protein Coupled Receptor (GPCR). Pada tipe ini reseptor menggunakan G protein sebagai intermediet. Ligan berikatan dengan reseptor membentuk Ligand/Receptor complex binds G protein. G protein diaktifkan dan berikatan dengan efektor (dapat berupa enzim). Selanjutnya enzim menjadi aktif. G Proteins dan Siklus G protein G protein berada pada membrane sel dan memediasi fungsi G protein linked receptors (GPCRs). G protein merupakan heterotrimeric karena terdiri dari tiga subunit yang berbeda. Subunit-subunit tersebut adalah α, β, γ. Subunit α merupakan komponen enzimatik. Subunit
ini mengikat GTP dan menghidrolisisnya menjadi GDP. Subunit β dan γ tetap berikatan satu sama lain dan berasosiasi dengan subunit α saat berikatan dengan GDP. Tipe G protein linked receptors ini berupa protein membrane yang bekerjasama dengan protein G dan protein lainnya, biasanya sebuah enzim (atau disebut juga efektor). Jika tidak ada molekul sinyal ekstraseluler spesifik untuk reseptor, protein berada dalam keadaan tidak aktif. Protein G inaktif memiliki satu molekul GDP yang terikat padanya. Jika molekul sinyal terikat pada reseptor, reseptor akan berubah bentuk sehingga reseptor ini mengikat dan mengaktifkan G protein. Satu molekul GTP menggantikan GDP pada protein G. Protein G aktif mengikat dan mengaktifkan enzim dan memicu langkah selanjutnya dalam jalur dan menghasilkan respon sel. Protein G kemudian mengkatalis hidrolisis GTP dan melepaskannya dari enzim, sehingga siap digunakan kembali. 3. Enzyme-linked receptors Enzyme-linked receptors memiliki 6 subfamili yaitu receptor tyrosine kinase, tyrosinekinase associated-receptors, receptorlike tyrosine phosphatases, receptor serine/threonine kinases,receptor guanylyl cyclases, dan histidine-kinase-associated receptors. Protein reseptor ini merupakan protein transmembran dengan domain pengikatan ligan pada permukaan luar membran plasma. Contoh: kemotaksis bakteri yang diperantarai oleh histidine-kinase-associated chemotaxis receptors. 3 tahap proses cell signaling yaitu:
Reception; agak mirip dengan pengenalan enzim dengan substratnya (kompleks enzimsubstrat), sama dengan hipotesis kunci dan gembok dari pengenalan enzim dan substrat. Molekul ligan (biasanya larut dalam air) dikenal oleh hanya 1 protein reseptor yang berikatan dengan membran sel.
Transduksi; menimbulkan perubahan konformasi pada reseptor. Perubahan konformasi ini menyebabkan reseptor berinteraksi dengan molekul intraseluler lainnya. Transduksi mungkin menyebabkan banyak perubahan konformasi/struktural pada protein seluler lainnya. Enzim yang tidak aktif menjadi aktif;
Respon; biasanya aktivitas seluler, sebagai katalisis enzim atau penyusunan kembali sitoskeleton atau aktivitas gen yang spesifik. Reseptor hormon peptida Merupakan molekul protein integral yang terdapat pd membran sel. Hormon peptida
masuk ke dalam sel dengan cara berikatan dengan reseptornya di membran sel Reseptor hormon steroid Terdapat di dalam sitoplasma dan nucleus sel target hormon pd steroid pd mulanya masuk ke dalam sitoplasma sel secara difusi melalui membran sel yang bersifat lipofilik. Kelompok hormon ini bersifat lipofilik dan dapat berdifusi lewat membran plasma semua sel, tetapi hanya menjumpai reseptor spesifiknya di dalam sel sasaran. Kompleks hormon reseptor selanjutnya menjalani reaksi aktivasi yang tergantung pada suhu serta garam dan reaksi ini akan mengakibatkan perubahan ukuran, bentuk, muatan permukaan yang membuat kompleks hormon tersebut mampu berikatan dengan kromatin pada inti sel. Kompleks hormon reseptor berikatan pada suatu regio spesifik DNA yang dinamakan unsur respon hormon/HRE dan membuat aktif dan inaktif gen spesifik.Dengan memberi pengaruh yang selektif pada transkripsi gen dan produksi masing-masing mRNA ,pembentukan protein spesifik dan proses metabolik dipengaruhi. Kelompok hormon steroid seperti Estrogen,Progesteron, dan Kortison memberi pengaruh dominan pada transkripsi gen. Hormon ini akan berikatan dengan reseptornya di intrasel dari sel target. Kompleks hormon reseptor bertindak sebagai sinyal intrasel akan terikat pada pada unsur respon hormon yang berfungsi mengaktivasi proses tanskripsi menyebabkan pembentukan mRNA spesifik.
Gambar: gambaran berbagai jenis reseptor membran dengan contoh masing-masing
Kelompok Hormon yang Berikatan dengan Reseptor Permukaan Sel
Kelompok hormon ini terdiri dari hormon-hormon yang bersifat larut dalam air dan terikat pada membran plasma sel sasaran. Hormon-hormon ini akan berkomunikasi dengan proses meabolisme intraselluler melalui senyawa yang disebut sebagai second messenger. Konsep second messenger timbul dari pengamatan Earl Sutherland dan rekan-rekan,bahwa Epineprin terikat pada membran plasma eritrosit burung merpati dan meningkatkan cAMP. Diikuti oleh berbagai macam percobaan ditemukan bahwa cAMP ternyata mengantarai efek metabolik banyak hormon. Senyawa second messenger yang diaktivasi oleh pengikatan antara hormon dengan reseptor spesifiknya di membran plasma didata dalam tabel di bawah ini:
cAMP SEBAGAI SECOND MESSENGER cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh kerja enzim Adenilat Siklase dengan adanya Mg2+ yang membentuk suatu kompleks
dengan ATP untuk bertindak sebagai substrat untuk reaksi.
cAMP mempunyai peranan yang sangat menentukan dalam proses kerja sejumlah hormon.Epineprin meningkatkan kadar cAMP yang tinggi di dalam sel-sel otot dan perubahan yang relatif kecil dalam sel-sel hati.
Sistem Adenilat siklase Enzim Adenilat Siklase berada pada permukaan
internal
membran
plasma
mengkatalisasi pembentukan cAMP dari ATP Aktifitas enzim Adenilat Siklase ↑
jumlah cAMP↑
Pengaturan aktivasi dan inaktivasi enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung dengan pengantara : •
Reseptor
spesifik
hormon
pada
permukaan luar membran plasma (Rs atau Ri) • Paling sedikit 2 protein pengatur nukleotida guanosin (protein G) yang tergantung GTP
Protein pengatur ini diberi simbol Gs(stimulasi) dan Gi(inhibisi) yang masing-masing tersusun tiga subunit α,β,χ .Subunit β dan χ dalam Gs identik dengan dalam Gi, sedangkan subunit α dalam Gs berbeda dengan dalam Gi diberi tanda αs dan αi . Pengikatan sebuah hormon dengan reseptor meningkatkan interaksi reseptor dengan kompleks perangsang Gs .Dengan pengantaraan reseptor berlangsung pengikatan GTP yang tergantung pada Mg2+ oleh α dan disosiasi sekaligus β dan χ dari α. Subunit α dapat juga merupakan ADP ter-ribosilasi sebagai respon terhadap toksin Kolera yang mengaktivasinya.Dalam menimbulkan proses tersebut akan membuat inaktif enzim GTPase,dengan demikian
αs dibekukan dalam bentuk aktif.Toksin Pertusis dapat
memblokir inaktivasi dari adenilat siklase melalui aktivitas ribosiltransferase-ADP pada subunit αi.
PENGAKTIFAN PROTEIN KINASE OLEH cAMP Dalam sel eukariot, cAMP berikatan dengan Protein Kinase yaitu sebuah molekul heterotetramer terdiri atas 2 subunit regulasi dan 2 subunit katalitik. Pengikatan cAMP menghasilkan reaksi : 4 cAMP + R2C2
2 (R-2cAMP) + 2C
Kompleks R2C2 tidak punya aktifitas enzim tetapi pengikatan cAMP dengan R memisahkan R dari C dengan demikian mengaktifkan unsur C ini. Subunit C yang aktif mengkatalisis pemindahan P dari ATP ke residu serin atau treonin dari protein ( efek fisiologik) Fosfodiesterase Kerja yang ditimbulkan oleh hormon yang meningkatkan konsentrasi cAMP bisa diakhiri dengan sejumlah cara termasuk hidrolisis cAMP oleh fosfodiesterase. Enzim hidrolisis ini menjamin proses pergantian sinyal yang cepat dengan demikian juga penghentian proses biologik yang cepat begitu stimulus hormonal dihilangkan.Inhibitor fosfodiesterase,yang paling terkenal adalah derivat xantintermetilasi seperti kafein dan teofilin, akan meningkatkan cAMP intrasel,meniru atau memperpanjang kerja hormon Reseptor Adrenergik Terangkai dengan sistem Adenilat Siklase
Tiga subkelompok reseptor adrenergik berhubungan dengan sistem adenilat siklase. Hormon yang terikat pada reseptor β1 dan β2 akan mengaktifkan enzim adenilat siklase, sedangkan hormon yang terikat pada reseptor α2 akan menghambat enzim ini. Kerja hormon epineprin dapat meningkatkan kadar cAMP dalam sel otot melalui pengaktifan sistem β adrenergik ini yang melalui perangkaian reseptor pada Potein G. →
Protein G → mengikat GTP →
merangsang adenilat siklase → sintesis cAMP. cAMP yang terbentuk akan mengaktifkan enzim fosforilase kinase dan menginaktifkan enzim glikogen sintase melalui aktifitas protein kinase. fosforilase kinase ↑ cAMP ↑ → protein kinase glikogen sintase ↓
Efek yang terjadi adalah pemecahan glikogen dan penghalangan pembentukan Glikogen. Mekanisme yang sama berlangsung di hepar oleh hormon glukagon. Kerja ini berlawanan dengan kerja hormon Insulin cGMP SEBAGAI SECOND MESSENGER Merupakan senyawa second messenger yang dibentuk dari GTP oleh kerja enzim Guanilil Siklase, yang terdapat dalam bentuk larut dan terikat membran.Hormon Atriopeptin, suatu famili peptida dihasilkan dalam atrium jantung, menyebabkan natriuresis, diuresis,vasodilatasi otot dan inhibisi sekresi aldosteron . Hormon peptida ini mis:ANF akan mengaktifkan enzim guanilil siklase → cGMP ↑→ mengantarai efek hormon.Senyawa nitroprusida,nitrogliserin ,natrium nitrit, natrium azida,nitogen oksida (NO) meningkatkan cGMP dengan mengaktifkan guanilil siklase. Peningkatan cGMP akan berikatan dan mengaktifkan Protein Kinase Spesifik (Kinase G ) yang analog dengan Kinase A Enzim ini akan melakukan fosforilasi terhadap sejumlah protein otot polos .Peristiwa ini agaknya terlibat dalam proses relaksasi otot polos dan vasodilatasi. Ca2+ SEBAGAI SECOND MESSENGER
Secara luas kalsium terionisasi merupakan unsur regulator proses seluler termasuk kontraksi otot, rangkaian proses pembekuan darah, aktifitas enzim dan eksitabilitas membran dan mediator dari kerja hormon.Peran kalsium ion dalam aksi hormon diusulkan karena banyak hormon : 1. Dihambat dalam media kalsium bebas atau bila kadar kalsium intrasel berkurang 2. Mempengaruhi aliran kalsium sel Diketahui konsentrasi Ca2+ sitosol lebih rendah dibandingkan konsentrasi
Ca2+ dalam cairan
ekstraseluler dan organela intraseluler.Keadaan ini dipertahankan oleh adanya pompa Ca2+/ Mg2+ ATPase dependent.Hormon dan zat efektor lain dapat merangsang pelepasan ion kalsium ke dalam sitosol. Jalan utama hormon meningkatkan penambahan Ca2+ adalahmelalui stimulasi dari produksi InsP3 yang dihasilkan oleh pemecahan dari PIP2 yang diperantarai fosfolipase C . BERBAGAI RESEPTOR HORMON
Reseptor yang secara langsung mengontrol kanal membran proteinG
Reseptor
yang
mengaktivasi
dan membuka kanal Ca2+
Reseptor yang mengaktivasi protein G dan meningkatkan sintesis second messenger
Reseptor yang mengaktivasi protein G dan meningkatkan sintesis mediator intrasel
Transduksi sinyal melalui reseptor permukaan Ketika sebuah ligan yang tidak permeable terhadap membrane (misal hormone peptida) berikatan dengan reseptor, maka akan mengaktifkan reseptor tersebut. Aktivasi ini biasanya melibatkan perubahan formasi protein. Perubahan ini memiliki implikasi yang berbeda tergantung pada ligan dan reseptor. Misalnya dapat menyebabkan reseptor/ligan berikatan dengan protein lain (misalnya enzim) menyebabkan kompleks reseptor teraktivasi. Kompleks reseptor yang teraktivasi selanjutnya mengaktifkan efektor (enzim) yang mengakibatkan perubahan fisiologi sel. Atau dapat langsung mengakibatkan aktivasi faktor transkripsi yang mengatur aktivitas gen.
Reseptor intrasel
A. RESEPTOR HORMON
Hormon bekerja melalui pengikatan dengan reseptor spesifik .Pengikatan dari hormon ke reseptor ini pada umumnya memicu suatu perubahan penyesuaian pada reseptor sedemikian rupa sehingga menyampaikan informasi kepada unsur spesifik lain dari sel. Reseptor ini terletak pada permukaan sel atau intraselular. Interaksi permukaan hormon reseptor memberikan sinyal pembentukan dari "mesenger kedua". Interaksi hormon-reseptor ini menimbulkan pengaruh pada ekspresi gen. Distribusi dari reseptor hormon memperlihatkan variabilitas yang besar sekali. Reseptor untuk beberapa hormon, seperti insulin dan glukokortikoid, terdistribusi secara luas, sementara reseptor untuk sebagian besar hormon mempunyai distribusi yang merupakan determinan (penentu)
lebih
terbatas.
Adanya
reseptor
pertama apakah jaringan akan memberikan respon terhadap
hormon. Namun, molekul yang berpartisipasi dalam peristiwa pasca-reseptor juga penting; hal ini tidak saja menentukan apakah jaringan akan memberikan respon terhadap hormo n itu tetapi juga kekhasan dari respon itu. Hal yang terakhir ini memungkinkan hormon yang sama memiliki respon yang berbeda dalam jaringan yang berbeda.
Gambar 5. Gambaran berbagai jenis reseptor membran dengan satu contoh masing-masing jenis.
Reseptor hormon merupakan molekul yang tersusun atas glikoprotein yang merupakan protein integral (Phillip Sheeler & Bianchi, 1987). Jumlah reseptor pada sel atau jaringan target
tidak selalu tetap akan tetapi berubah sesuai intensitas rangsangan hormonal. Letak reseptor untuk setiap jenis hormon berbeda: 1.
Reseptor pada membran sel yaitu untuk hormon-hormon yang tidak larut lemak, karena tidak dapat menembus membran sel lipid bilayer.
2.
Reseptor hormon yang terdapat pada sitoplasma atau inti sel yaitu untuk hormonhormon yang larut lemak (lipid soluble) karena dapat menembus membran sel dan memiliki berat molekul (BM) rendah.
a.
Interaksi Hormon-Reseptor Hormon menemukan permukaan dari sel melalui kelarutannya serta disosiasi mereka
dari protein pengikat plasma. Hormon yang berikatan dengan per mukaan sel kemudian berikatan dengan reseptor. Hormon steroid tampaknya menetrasi membrana plasma sel secara bebas dan berikatan dengan reseptor sitoplasmik. Pada beberapa kasus (contohnya, estrogen), hormon juga per lu untuk menetrasi inti sel (kemungkinan melalui pori– pori dalam membrana inti) untuk berikatan dengan reseptor inti-setempat. Kasus pada hormon tiroid tidak jelas. Bukti - bukti mendukung pendapat bahwa hormon-hormon ini memasuki sel melalui mekanisme transpor; masih belum jelas bagaimana mereka menetrasi membrana inti (3,6)
Gambaran 4 . Lintasan yang mungkin untuk transmisi sinyal hormon. Masing-masing hormon dapat bekerja melalui satu atau lebih reseptor; masing-masing kompleks hormonreseptor dapat bekerja melalui satu atau lebih mediator protein (baik protein G atau mekanisme pensinyalan lainnya), dan masing-masing protein perantara atau enzin yang diaktivasi oleh kompleks-kompleks hormon reseptor dapat mempengaruhi satu atau lebih fungsi efektor. Umumnya hormon berikatan secara reversibel dan non-kovalen dengan reseptornya. Ikatan ini disebabkan tiga jenis kekuatan. Pertama, terdapat pengaruh hidrofobik pada hormon dan reseptor berinteraksi satu sama lain dengan pilihan air. Kedua, gugusan bermuatan komplementer pada hormon dan reseptor mempermudah interaksi. Pengaruh ini
penting untuk mencocokkan hor mon ke dalam reseptor. Dan ketiga, daya van der Waals, yang sangat tergantung pada jarak, dapat menyumbang efek daya tarik terhadap ikatan. Pada beberapa kasus, interaksi hormon-reseptor lebih kompleks. Hal ini sebagian besar terjadi jika hormon yang berinteraksi dengan suatu kompleks reseptor dengan subunit yang majemuk dan di mana pengikatan dari hormon dengan subunit pertama mengubah afinitas dari subunit lain untuk hormon. Hal ini dapat meningkat (kerjasama
positif)
atau
menurun
(kerjasama negatif) afinitas dari hormon untuk reseptor itu. Kerjasama positif menghasilkan suatu plot Scatchard yang konveks dan kerjasama negatif menghasilkan suatu plot yang konkaf . Artifak eksperimental dan adanya dua kelas independen dari tempat juga dapat menghasilkan plot Scatchard non-linier. Yang merupakan kejutan, ikatan kerjasama jarang diamati pada interaksi hormon-reseptor; interaksi reseptor-insulin pada beberapa keadaan dapat merupakan suatu pengecualian. b.
Hormon Agonis, Antagonis dan Agonis Parsial Zat-zat yang berinteraksi dengan tempat pengikatan-hormon dari reseptor dapat memiliki
aktivitas agonis, antagonis, atau agonis parsial (juga disebut antagonis parsial). Suatu agonis sepenuhnya menginduksi reseptor untuk memicu peristiwa pas- careseptor. Suatu antagonis mampu untuk berikatan dengan reseptor dan memblokir pengikatan dari agonis, tetapi tidak memicu respon pascareseptor. Dengan cara ini, ia tidak menimbulkan suatu respons tetapi memblokir respons terhadap agonis, asalkan ia ditemukan dalam konsentrasi yang cukup untuk memblokir pengikatan agonis. Pada umumnya, antagonis berikatan dengan tempat yang sama pada reseptor seperti agonis , namun pada beberapa keadaan, antagonis dapat berikatan dengan reseptor pada tempat yang berbeda dan memblokir pengikatan agonis melalui perubahan alosterik dalam reseptor. Suatu agonis parsial (antagonis parsial) merupakan suatu perantara; ia berikatan dengan reseptor tetapi hanya menimbulkan suatu perubahan parsial , sehingga walaupun reseptor diduduki secara penuh oleh agonis parsial, respon hormon akan tidak sepenuhnya. c.Pengikatan Hormon Non-Reseptor Reseptor bukan merupakan satu-satunya protein yang mengikat hormon-banyak protein lain juga mengikatnya. Dalam hal ini termasuk protein pengikat plasma dan mo lekul seperti alat transpor lainnya yang lazim ditemukan dalam jaringan perifer, enzim yang terlibat dalam metabolisme atau sintesis dari steroid, dan protein lain yang belum diidentifikasi hingga sekarang. Protein ini dapat mengikat hormon seketat atau tebih ketat ketimbang reseptor;
namun, mereka berbeda dari reseptor di mana mereka tidak mentransmisikan informasi dari pengikatan ke dalam peristiwa pascareseptor. Satu
kelas
molekul
khusus
mengikat
hormon
atau
kompleks
hormon
pada
permukaan sel dan berpartisipasi dalam internalisasinya. Yang paling diteliti secara luas adalah "reseptor" lipoprotein berdensitas-rendah (LDL) yang mengikat partikel LDL pembawa-kolesterol dan menginternalisasinya . Reseptor ini penting untuk ambilan kolesterol, contohnya, dalam sel-sel dari adrenal untuk biosintesis steroid dan dalam hati untuk membersihkan plasma dari kotesterol. Cacat genetik reseptor ini menimbulkan hiperkolesterolemia.
Partikel LDLyang
internalisasi dapat memberikan kolesterol untuk sintesis steroid atau penyisipan ke dalam membran sel. Di samping itu, kolesterol yang dilepaskan dari partikel menghambat umpan balik sistesis kolesterol. Dengan demikian, reseptor IDL, secara tepat, bukan reseptor tetapi LDL yang mengambil protein. Molekul reseptor dan non-reseptor pengikat hormon biasanya sifat-sifat pengikatannya serta kemampuan untuk
memperantarai
dibedakan melalui respon pascareseptor.
Reseptor akan mampu untuk mentransfer responsivitas hormon dengan eksperimen transfer gen.
d.
Hubungan antara Respon dan Pengikatan Reseptor Hormon Pengertian akan
hubungan
antara
pengikatan
hormon-reseptor
dan
respons
selanjutnya yang ditimbulkan o leh hormon kadang-kadang membantu dalam mempertimbangkan terapi hormon dan keadaan klinik. Pertimbangan seperti ini akan memungkinkan klinisi untuk menghargai secara lebih baik makna dari pengukuran hormon dan pemberian farmakologis dari hormon. Reseptor inti ditemukan dalam jumlah yang kecil-beberapa ribu per sel-dan biasanya membatasi besarnya respons hormon. Hal ini berarti bahwa jika terdapat lebih banyak reseptor, respons hormon pada konsentrasi hormon yang menjenuhkan reseptor akan lebih besar. Penjenuhan relatif dari reseptor sejajar dengan respon hormon . Sebaliknya, reseptor permukaan sel seringkali bukan tidak terbatas, sehing- ga penjenuhan dari hanya suatu fraksi reseptor menghasilkan suatu respons hormon yang maksimal. Pada reseptor sel permukaan, dihasilkannya messenger kedua dan kemampuan dari setiap reseptor untuk berinteraksi dengan lebih dari satu mo lekul efektor memberikan suatu amplifikasi dari respons. Contohnya, setiap ko mpleks hormon- reseptor dapat mengaktivasi beberapa molekul protein G yang mengatur adenilil siklase, dan setiap mo lekul
enzim dapat menghasilkan beberapa molekul cAMP yang dihasilkan
secara
berlebihan,
sedemikian rupa sehingga langkah ber ik utnya dar i r espo n hormo n, cAMP-dependent protein kinase A, dapat menjad i terbat as.
KELOMPOK HORMON YANG BERIKATAN DENGAN RESEPTOR PERMUKAAN SEL Kelompok hormon ini terdiri dari hormon-hormon yang bersifat larut dalam air dan terikat pada membran plasma sel sasaran. Hormon-hormon ini akan berkomunikasi dengan proses meabolisme intraselluler melalui senyawa yang disebut sebagai second messenger.Konsep second messenger timbul dari pengamatan Earl Sutherland dan rekan-rekan,bahwa Epineprin terikat pada membran plasma eritrosit burung merpati dan meningkatkan cAMP.Diikuti oleh berbagai macam percobaan ditemukan bahwa cAMP ternyata mengantarai efek metabolik banyak hormon. Senyawa second messenger yang diaktivasi oleh pengikatan antara hormon dengan reseptor spesifiknya di membran plasma didata dalam tabel di bawah ini Sistem cAMP
Perangsangan : adrenergik β, GRH, Protagladin (E,D dan I), glukagon, Vasopresin, LH, FSH, TSH, CG, ACTH, PTH Penghambat:
adregenik
α2,
Opiod,
Somatostatin,
Asetilkolin (muskarinik), Dopamin. Fosfotidilinosito l,
adrenergik α1,GnRH, TRH, Dopamin, PGF2α, TXA2, Leukotrien, Vasopresin, Bradikinin, Asetilkolin,Endotelin,
Endoperokside, Ca2+ PTH Tirosin kinase
Insulin,
Makrofage-coloni
stimulating
faktor(M-CSF),
platelet growth faktor(PDGF)
derived cGMP
Endothelium-derived Asetilkolin
1. System cAMP
releasing
factor
(EDRF),ANF,
Pada proses mekanisme hormone yang menggunakan cAMP sebagai second messenger, digunakan reseptor yang terletak di permukaan sel (membrane plasma) . di reseptor permukaan sel terdapat protein G. apabila reseptor menerima hormone, protein G akan memicu lepasnya GDP dari protein G subunit α dan memungkinkan GTP masuk dan berikatan dengan protein g. protein yang lepas dari protein G akan mengaktifkan enzin adenilat siklase, enzim ini akan mengubah ATP menjadi AMP siklik (cAMP). cAMP akan mengaktifkan protein kinase , protein kinase ini akan mengkatalis proses pengubahan ATP dan protein menjadi protein, PO4 dan ADP, dimana reaksi tersebut akan menghasilkan respon sel. PROTEIN G (guanil nukleotid) Pertama kali ditemukan oleh Martin Rodbell's pada tahun 1971. Peranan protein G dalam mekanisme kerja hormon adalah memperantarai hormon reseptor kompleks (H-R kompleks) dengan ensim adenilat siklase. Protein G merupakan protein perifer yaitu protein yang menempel pada membran sel sebelah dalam. Protein G dalam bentuk inaktif (guanosine diphosphate, GDP) diaktifkan menjadi GTP (guanosine triphosphate) yang kemudian berperan mengaktifkan ensim adenilate siklase (AC). Jenis reseptor hormon yang berikatan dengan protein-G (G protein-coupled receptor) antara lain: LH/hCG, -adrenergic, 2-adrenergic, M1-muscarinic.
Gb. Protein G
Gb. Jenis reseptor pada protein G
cyclic Adenosine Monophosphate SEBAGAI SECOND MESSENGER cyclic-adenosine monophosphate (cAMP) merupakan nukleotid yang berperan sebagai second messenger (intraselluler transmitter). cyclic-adenosine monophosphate disintesis dari ATP (Adenosine Triphosphate) oleh enzim adenilat siklase dan ion Mg (Mg+2). Enzim adenilat siklase merupakan enzim yang terdapat dalam membran sel.
Gb. Struktur cAMP
Sistem Adenilat siklase Enzim Adenilat Siklase berada pada permukaan internal membran plasma mengkatalisasi pembentukan cAMP dari ATP Aktifitas enzim Adenilat Siklase ↑ jumlah cAMP↑ Pengaturan aktivasi dan inaktivasi enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung dengan pengantara : • Reseptor spesifik hormon pada permukaan luar membran plasma (Rs atau Ri) • Paling sedikit 2 protein pengatur nukleotida guanosin (protein G) yang tergantung GTP Protein pengatur ini diberi simbol Gs(stimulasi) dan Gi(inhibisi) yang masing-masing tersusun tiga subunit α,β,χ .Subunit β dan χ dalam Gs identik dengan dalam Gi, sedangkan subunit α dalam Gs berbeda dengan dalam Gi diberi tanda αs dan αi
Pengikatan sebuah hormon dengan reseptor meningkatkan interaksi reseptor dengan kompleks perangsang Gs .Dengan pengantaraan reseptor berlangsung pengikatan GTP yang 2+
tergantung pada Mg oleh α dan disosiasi sekaligus β dan χ dari α. Subunit α dapat juga merupakan ADP ter-ribosilasi sebagai respon terhadap toksin Kolera yang mengaktivasinya.Dalam menimbulkan proses tersebut akan membuat inaktif enzim GTPase,dengan demikian αs dibekukan dalam bentuk aktif.Toksin Pertusis dapat memblokir inaktivasi dari adenilat siklase melalui aktivitas ribosiltransferase-ADP pada subunit αi
Gambar 4. The complex of β & γ subunits G β, γ, inhibits G α.
Pengaktifan protein Kinase oleh cAMP Dalam sel eukariot, cAMP berikatan dengan Protein Kinase yaitu sebuah molekul heterotetramer terdiri atas 2 subunit regulasi dan 2 subunit katalitik. Pengikatan cAMP menghasilkan reaksi : 4 cAMP + R2C2 ↔2 (R-2cAMP) + 2C Kompleks R2C2 tidak punya aktifitas enzim tetapi pengikatan cAMP dengan R memisahkan R dari C dengan demikian mengaktifkan unsur C ini. Subunit C yang aktif mengkatalisis pemindahan P dari ATP ke residu serin atau treonin dari protein ( efek fisiologik)
sGb. Mekanisme aktifasi cAMP Fosfodiesterase Kerja yang ditimbulkan oleh hormon yang meningkatkan konsentrasi cAMP bisa diakhiri dengan sejumlah cara termasuk hidrolisis cAMP oleh fosfodiesterase. Enzim hidrolisis ini menjamin proses pergantian sinyal yang cepat dengan demikian juga penghentian proses biologik yang cepat begitu stimulus hormonal dihilangkan.Inhibitor fosfodiesterase,yang paling terkenal adalah derivat xantintermetilasi seperti kafein dan teofilin, akan meningkatkan cAMP intrasel,meniru atau memperpanjang kerja hormon
a. Reseptor Adrenergik Terangkai dengan sistem Adenilat Siklase Tiga subkelompok reseptor adrenergik berhubungan dengan sistem adenilat siklase. Hormon yang terikat pada reseptor β1 dan β2 akan mengaktifkan enzim adenilat siklase, sedangkan hormon yang terikat pada reseptor α2 akan menghambat enzim ini. Kerja hormon epineprin dapat meningkatkan kadar cAMP dalam sel otot melalui pengaktifan sistem β adrenergik ini yang melalui perangkaian reseptor pada Potein G. → Protein G → mengikat GTP → merangsang adenilat siklase → sintesis cAMP. cAMP yang terbentuk akan mengaktifkan enzim fosforilase kinase dan menginaktifkan enzim glikogen sintase melalui aktifitas protein kinase.
Efek yang terjadi adalah pemecahan glikogen dan penghalangan pembentukan glikogen. Mekanisme yang sama berlangsung di hepar oleh hormon glukagon. Kerja ini berlawanan dengan kerja hormon Insulin
2. cGMP SEBAGAI SECOND MESSENGER Merupakan senyawa second messenger yang dibentuk dari GTP oleh kerja enzim Guanilil Siklase, yang terdapat dalam bentuk larut dan terikat membran.Hormon Atriopeptin, suatu famili peptida dihasilkan dalam atrium jantung, menyebabkan natriuresis, diuresis,vasodilatasi otot dan inhibisi sekresi aldosteron . Hormon peptida ini mis:ANF akan mengaktifkan enzim guanilil siklase → cGMP ↑→ mengantarai efek hormon.Senyawa nitroprusida,nitrogliserin ,natrium nitrit, natrium azida,nitogen oksida (NO) meningkatkan cGMP dengan mengaktifkan guanilil siklase . Peningkatan cGMP akan berikatan dan mengaktifkan Protein Kinase Spesifik (Kinase G ) yang analog dengan Kinase A Enzim ini akan melakukan fosforilasi terhadap sejumlah protein otot polos .Peristiwa ini agaknya terlibat dalam proses relaksasi otot polos dan vasodilatasi.
3. Ca2+ SEBAGAI SECOND MESSENGER Secara luas kalsium terionisasi merupakan unsur regulator proses seluler termasuk kontraksi otot, rangkaian proses pembekuan darah, aktifitas enzim dan eksitabilitas membran dan mediator dari kerja hormon.Peran kalsium ion dalam aksi hormon diusulkan karena banyak hormon :
1. Dihambat dalam media kalsium bebas atau bila kadar kalsium intrasel berkurang 2. Mempengaruhi aliran kalsium sel Diketahui konsentrasi Ca2+ sitosol lebih rendah dibandingkan konsentrasi Ca2+ dalam cairan ekstraseluler dan organela intraseluler.Keadaan ini dipertahankan oleh adanya pompa Ca2+ / Mg2+ ATPase dependent.Hormon dan zat efektor lain dapat merangsang pelepasan ion kalsium ke dalam sitosol. Jalan utama hormon meningkatkan penambahan Ca2+ adalahmelalui stimulasi dari produksi InsP3 yang dihasilkan oleh pemecahan dari PIP2 yang diperantarai fosfolipase C
Gambar di atas merupakan proses mekanisme kerja dari hormone polipeptid dan hormone calmodulin. Pada gambar tersebut tahap pertama dari mekanisme kerja hormone dimulai dari proses penangkpan hormone oleh reseptor yang berada di permukaan sel (membrane plasma). Pada reseptor menempel protein G, protein ini memiliki 3 sub unit, yaitu α, ß, λ. Pada saat reseptor belum berikatan dengan hormone, subunit α berikatan dengan GDP. Pada saat hormone berikatan dengan resetor, reseptor akan memicu lepasnya GDP sehingga GTP dapat berikatan dengan sub unit α yang telah kehilangan GDP. GTP akan mengaktifkan enzim phospolipase yang akan memecah phospolipid pada membrane akan diubah menjadi diasilgliserol dan inositol pospat (second messenger).diasil gliserol akan mengaktifan enzim protein kinase C. Inositol pospat akan menuju membrane reticulum endoplasma dan kemudian menempel. Menempelnya inositol pospat pada membrane reticulum endoplasma menyebabkan saluran Ca2+ membuka dan Ca2+ dari reticulum endoplasma keluar menuju
sitosol. Ca2+ akan berikatan dengan calmodulin membentuk kompleks calmodulin Ca2+. Kompleks calmodulin akan mengaktifkan enzim kinase spesifik yang mengakibatkan modifikasi substrat dan respon fisiologis.
KELOMPOK HORMON MEMPUNYAI RESEPTOR INTRASEL
Kelompok hormon ini bersifat lipofilik dan dapat berdifusi lewat membran plasma semua sel, tetapi hanya menjumpai reseptor spesifiknya di dalam sel sasaran. Kompleks Hormon Reseptor selanjutnya menjalani reaksi aktivasi yang tergantung pada suhu serta garam dan reaksi ini akan mengakibatkan perubahan ukuran, bentuk, muatan permukaan yang membuat kompleks hormon tersebut mampu berikatan dengan kromatin pada inti sel. Kompleks hormon reseptor berikatan pada suatu regio spesifik DNA yang dinamakan unsur respon hormon/HRE dan membuat aktif dan inaktif gen spesifik.Dengan memberi pengaruh yang selektif pada transkripsi gen dan produksi masing-masing mRNA ,pembentukan protein spesifik dan proses metabolik dipengaruhi.
Gambar 9. Reseptor Hormon Intrasel Kelompok hormon steroid seperti Estrogen,Progsteron, dan Kortison memberi pengaruh dominan pada transkripsi gen.Hormon ini akan berikatan dengan reseptornya di intrasel dari sel target. Kompleks hormon reseptor berbertindak sebagai sinyal intrasel akan terikat pada pada unsur respon hormon yang barfungsi mengaktivasi proses tanskripsi menyebabkan pembentukan mRNA spesifik. Efek yang sama juga terhadap hormon Thyroid.
Sintesis Hormon Berasal Dari Asam Amino
