REFERAT FISIOLOGIS PENGARUH
FISIOLOGIS HORMON
ESTROGEN DALAM SISTEM KARDIOVASKULER
Oleh: Anggit Pudjiastuti
Pembimbing : Dr. Sodiqur Rifqi, SpJP (K), FIHA, FAsCC
Deparemen Kar!i"l"gi !an Ke!"#eran Va$#%lar Fa#%la$ Ke!"#eran Uni&er$ia$ Dip"neg"r" 1
R%mah Sa#i Um%m P%$a Dr'Karia!i Semarang ()*+ DAFTAR ISI
Halaman Judul…............................................................................................... Daftar Isi…........................................................................................................ DaftarGambar………………………………………………………………… Daftar Singkatan……………………………………………………………… Abstrak………………………………………………………………………… BAB 1 Pendauluan….……………………………………………………….. BAB 2 Pembaasan............................................................................................ 2.1. Pr$fil H$rm$n %str$gen ....................................................................
1 2 4 5 ! " # #
2.2.2.2.1. %str$gen &ese't$r………………………………………………….. Struktur &ese't$r %str$gen (uklear………………………… 2.2.1.1. D$main A)B atau D$main (H2*+erminal………………... 2.2.1.2. D$main ,)D atau D$main Pengikat D(A………………... 2.2.1.-. D$main %) atau D$main Pengikat /igan………………… 2.2.1.4. 0ariasi Is$f$rm &ese't$r %str$gen………………………. 2.2.1.5. ekanisme er3a Gen$mik………………………………. 2.2.2. &ese't$r embran dan ekanisme ($n Gen$mik………….. 2.-. %str$gen Dan Sistem ardi$askuler…………………………….. 2.-.1. Pengaru %str$gen 'ada +$nus Pembulu Dara……………. 2.-.2. Pengaru %str$gen 'ada ksidasi /D/……………………….. 2.-.-. Pengaru %str$gen 'ada In3uri 0askuler ……………………… 2.-.-.1. ,ell Adesi$n $le6ules 7,A8………………………….
11 11 12 114 15 1! 2= 224 2! 2" -2
2.-.-.2. $n$sit em$atraktan Pr$tein 9 1 7,P*18…………….. 2.-.-.-. ,*&ea6tie Pr$tein 7,&P8……………………………… 2.-.-.4. +um$r (e6r$sis a6t$r 9 : 7+(*:8…………………….. 2.-.-.5. Interleukin*; 7I/*;8……………………………………….. 2.-.-.;. %fek Pr$angi$genik dan Antia'$'t$sis %str$gen………. 2.-.4. Pengaru ardi$'r$teksi 'ada In3uri &e'erfusi……………… 2.-.5. Pengaru %str$gen 'ada Hi'ertr$fi Jantung………………… 2.-.;. Pengaru %str$gen 'ada Pr$fil /i'id……………………… 2.-.!. Pengaru %str$gen 'ada Hem$stasis……………………… 2.-.". Pengaru %str$gen 'ada Sistem &enin Angi$tensin……… 2.4. A'likasi linis……………………………………………… BAB -. esim'ulan………………………………………………………… DA+A& P
---4 -5 -; -! -" -# 4= 4= 44; 4"
DAFTAR GAMBAR
Gambar1. Jalur 'embentukan %str$gen %nd$gen dari $lester$l……………….1= Gambar 2. Struktur &ese't$r %str$gen (uklear………………………………....12 Gambar -. Struktur &ese't$r %str$gen : dan &ese't$r %str$gen > …………….1; Gambar 4. Pr$ses +ranskri'si Gen$mik dimediasi %str$gen……………………1" Gambar 5. ekanisme Gen$mik %str$gen dengan atau'un tan'a /igan………..2= Gambar ;. Aktifasi (itrit ?ide %nd$tel melalui Jalur PI-*inase…………….22 Gambar !. Jalur aktifasi gen$mi6 dan n$n gen$mi6……………………………..2Gambar ". Jalur 'engaktifan 7e(S8 ) 7ADA8………………………………...2" Gambar #. Peningkatan 'r$stasiklin 'ada 'a'aran %stradi$l 'ada H<0%,…….2! Gambar1=. Jalur DDAH)ADA)( dan &adikal ksigen &eaktif…………….2" Gambar 11. &es'$n In3uri 0askuler……………………………………………...-1 Gambar 12.%str$gen mem$dulasi res'$n in3uri askuler 'ada kultur sel end$tel -; Gambar 1-. Pengaru %str$gen 'ada sistem &enin Angi$tensin………………...4Gambar 14. Pr$ses Pen@akit Jantung Iskemi 'ada anita……………………….45 Gambar 15. ekanisme ker3a estr$gen melalui gen$mi dan n$ngen$mik………4!
!
DAFTAR SINGKATAN
21, ADA A2 AP*1 ,%% ,A 6GP ,&P DBD DDAH D%S D(A
two-kidney-one-clip rats AsimetrikDimetilarginin A6tiati$nun6ti$n2 A6tiat$rPr$tein1 ,$n3ugated%uine%str$gen ,ellAdesi$n$le6ules ,@6li6 Guan$sine $n$'$s'ate ,rea6tie'r$tein D(A*Binding*D$main Dimetil Arginin Dimetilamin$idr$lase Diet@lstilbestr$l De$?@rib$nu6lei6A6id
DP( %2 e(S %& %&% SH GBG GP,& GP%& H&+ Hs'#= H<0%, I,A*1 I/ IP/BD /H
Diar@l'r$'ri$nitrile %stradi$l %nd$telium (itri6 ?ide %str$gen&ese't$r %str$gen&es'$nse%lemen $li6leStimulatigH$rm$n G$nadal Ster$id Binding Pr$tein G Pr$tein 6$u'led re6e't$r G*Pr$tein 6$u'led %str$gen &e6e't$r Hormonal Recplacemen Therapy Heats$6k'r$tein#= Human
"
AP ,P*1 P (> ( (S $?/D/ 0E PIPA PP+ ,E PAI*1 P,S P%PI PI- PGIS P/AG &A&*1 &S SH& SP*1 +(*: t*PA 0,A*1 0%G
it$gen A6tiated Pr$tein inase $n$sit em$atraktan Pr$tein 9 1 edr$?iPr$gester$n (u6lear a6t$r > (itri6 ?ide (itri6 ?ide S@ntase $?idiCed /D/ are6t$mi P$s'atidilIn$sit$l9Pr$teininaseA 1F-F5*tris7 4*id$?@'en@l8*4' r$'@l*1*'@raC$le ,@6l$$?igenase Plasmin$gen A6tiat$r Inibit$r P$li6isti6ariiS@ndr$me P$stmen$'ausal %str$gen)Pr$gest$n Interenti$n P$s'atidil in$sitr$l*-*H inase Pr$sta6@6linsintase P$s'$li'aseA2Subunit &etin$id A6id &e6e't$r*1 &ea6tie?@genS'e6ies S'$ntaneusl@*H@'ertensie*&ats7 S'e6ifi6it@ a6t$r +um$r (e6r$sis a6t$r*: +issuePlasmin$genA6tiat$r 0as6ular ,ell Adesi$n $le6ule*1 0as6ular %nd$telial Gr$t a6t$rs
ABSTRAK
anita 'remen$'ause memiliki resik$ ter3adin@a 'en@akit kardi$askuler @ang lebi renda dibanding 'ria 'ada usia @ang sama. Perbedaan resik$ kardi$askuler ini di'engarui $le berbagai fakt$r dan sala satun@a dikarenakan 'engaru $rm$n %str$gen. anita usia 'remen$'ause memiliki kadar $rm$n estr$gen @ang lebi tinggi dibandingkan 'ria 'ada usia @ang samaF sedangkan kadar estr$gen 'ada anita '$stmen$'ause akan menurun dan men@amai kadar estr$gen 'ada 'ria. Seingga dikatakan baa fen$mena 'r$teksi 'ada anita 'remen$'ause ini akan semakin menurun fungsin@a ketika se$rang anita memasuki usia men$'ause.
#
%str$gen meru'akan $rm$n seks turunan dari ster$id @ang ber'eran 'enting dalam sistem re'r$duksi. Ditemukann@a rese't$r*rese't$r %str$gen tidak an@a dalam $rgan*$rgan re'r$duksi teta'i 3uga dalam sistem kardi$ask uler menun3ukkan adan@a aktifitas %str$gen 'ada sistem ini. Dida'atkann@a bukti* bukti ilmia 'ada fisi$l$gi estr$genF dilakukann@a studi*studi 'ada ean dan manusiaF 6uku' men3elaskan mengenai 'engaru %str$gen dalam 'embulu dara se6ara langsung mau'un tidak langsungF se6ara 6e'at mau'un dalam 3angka aktu 'an3ang. %fek estr$gen di'erantarai rese't$r*rese't$r estr$gen baik rese't$r di nuklear seingga mengatur transkri'si ingga eks'resi genF mau'un rese't$r di membran sel @ang aktifitasn@a ter3adi lebi 6e'at. ata un6i %str$genF Sistem ardi$askularF %str$gen &ese't$r.
BAB 1 PENDAHULUAN
Studi e'idemi$l$gi dan bukti eks'erimental ilmia men@ataka n baa anita*anita 'remen$'ause memiliki 'erlindungan dari 'en@akit kardi$askuler dibandingkan 'ria 'ada usia @ang sama. en$mena 'r$teksi 'ada anita usia 'remen$'ause ini di'erkirakan berasal dari $rm$n seksual @aitu %str$gen end$gen @ang 3umlan@a lebi ban@ak 'ada anita dibandingkan 'ria. %fek %str$gen 'ada 3aringan re'r$duksi dan simt$m*simt$m klimaterik suda tidak diragukan lagi. Hingga kemudian %str$gen menda'at 'eratian mengenai efek 1F2F-
kardi$'r$tektifn@a dalam 'r$ses ater$skler$sis. %str$gen adala $rm$n ster$id @ang memerlukan 'r$tein rese't$r untuk memediasi aksin@a @ang disebut %str$gen &ese't$r. %str$gen &ese't$r terda'at di $rgan*$rgan re'r$duksiF sel*sel sarafF sel tulangF 6ardi$m@$sitF dan askuler.
$
+erda'atn@a rese't$r estr$gen 'ada sistem kardi$askuler mem'er3elas adan@a 'engaru %str$gen 'ada sistem ini. %str$gen beker3a melalui efek gen$mik 3angka 'an3ang @ang mem'engarui eks'resi 'r$tein tertentu dan memiliki efek 6e'at tan'a mem'engarui transkri'si 'r$tein @ang disebut efek n$ngen$mik. eduan@a se6ara sinergis mem'engarui 'r$ses ater$s6ler$sis se6ara langsung dan tidak langsung. %str$gen se6ara langsung mem'erbaiki esk'resi 'r$fil li'idF meningkatkan as$dilatasi 'embulu dara se6ara 6e'at mau'un 3angka 'an3angF se6ara langsung mau'un tidak langsungF memiliki fungsi kardi'r$teksiF ingga mem'engarui sistem &enin*Angi$tensin. +eta'i estr$gen 3uga meningkatkan fakt$r k$agulasiF @ang men3adi sisi lain dari berbagai efek '$sitif estr$gen. 4F5F; %str$gen menarik dibi6arakan karena baik 'ria dan anita 'remen$'ause memiliki %str$gen teta'i dengan kadar @ang 3au berbeda. Se'an3ang keidu'an anita ter3adi siklus kenaikan*'enurunan kadar estr$gen ingga estr$gen benar* benar renda kadarn@a 'ada usia men$'ause dan resik$ kardi$askuler 'ada fase ini adala sama dengan 'ria. 2F-F!
BAB 2 PEMBAHASAN
2.1.
P&I/ H&( %S+&G%(
%str$gen adala $rm$n @ang berfungsi untuk feminisasiF sedangkan Andr$gen adala $rm$n seks @ang berfungsi untuk maskulinisasi. edua 3enis $rm$n ini se6ara n$rmal disekresikan $le g$nad laki*laki mau'un 'erem'uan.
+estis mensekresikan
se3umla
besar
andr$gen terutama
test$ster$neF dan sedikit estr$gen. arium mensekresikan se3umla besar estr$genF 'r$gester$nF dan sedikit andr$gen. Pada kedua 3enis kelaminF andr$gen disekresikan $le k$rteks adrenalF dan sebagian andr$gen diuba men3adi estr$gen.!F" %str$gen meru'akan ster$id ,1" @ang tidak memiliki gugus metal angular @ang melekat ke '$sisi 1= atau k$nfigurasi
ᴧ4
*-ket$ di 6in6in A.
%str$gen diasilkan $le sel teka interna dan sel granul$se f$likel $ariumF k$r'us luteumF dan 'lasenta. Bentuk %str$gen alami adala 1!>*%stradi$lF
%
%str$nF dan %stri$l. 1!>*%stradi$l adala %str$gen utama @ang disekresikan $le arium.!F" 1!>*%stradi$l adala %str$gen 'aling kuat dan %str$l adala bentuk %str$gen @ang 'aling lema. %str$gen @ang d$minan beredar di dara adala 1!>*%stradi$l. Dua 'ersen %stradi$l dalam dara berada dalam keadaan bebasF dan sisan@a terikat dengan 'r$tein. Sekitar ;= %stradi$l terikat albumin dan -" terikat Gonadal Steroid Binding Pr$tein 7GBG8. etab$lisme %stradi$lF %str$nF dan %stri$l ter3adi di e'ar @ang kemudian diuba men3adi $n3ug at Gluk$r$nida dan SulfatF kemudian disekresikan dalam urine. Sebagian disekresikan di em'edu dan disera' kembali ke dalam dara. !F"F# Pada anak 'erem'uan kadar %stradi$l serum renda dan mulai meningkat ketika menar6. Pada anita deasa kadar %stradi$l berkisar antara 1='g)ml di fase f$likuler ingga ;=='g)ml 'ada saat fase $ulasiF dan da'at naik ingga 2===='g)ml saat amil. Setela men$'auseF estradi$l serum turun ingga sama dengan atau lebi renda dari kadar estradi$l 'ria 'ada usia @ang sama 75*2= 'g)ml8.! %str$gen dibentuk $le ar$matisasi andr$gen dalam 'r$ses k$m'leks @ang melibatkan tiga taa' idr$ksilasi @ang masing*masing memerlukan 2 dan
(ADPH.
$m'leks
en?im
ar$matase
P45=
m$n$$ksigenase
mengkatalisis 'r$ses ini. %stradi$l dibentuk 3ika substrat k$m'leks enCim adala
+est$ster$ne.
Sedangkan
%str$n
terbentuk
dari
ar$matisasi
Andr$stenedi$n. %nCim*enCim @ang ber'eran dalam sintesis %stradi$l ditemukan 3uga 'ada sel $t$t '$l$s askularF sel end$telF dan di mi$sit dan fibr$blast 3antungF seingga sintesis l$kal estradi$l ini ber'eran 'enting dalam sistem kardi$askuler.!F# Perubaan andr$stenedi$n men3adi estr$n adala sumber utama estr$gen 'ada anita 'as6amen$'ause. etika men$'auseF arium tidak lagi mensekresikan estr$gen dan 'r$gester$n dalam 3umla 6uku'. arena efek um'ak balik estr$gen dan 'r$gester$ n turunF maka sekresi Folicle Stimulatig
Hormon 7SH8 dan Luteinizing Hormone 7/H8 meningkat. enaikan /H 'lasma inila @ang men@ebakan keluan $t fluses 'ada masa klimakterik.2F!
&
Gambar 1. Jalur 'embentukan %str$gen %nd$gen dari $lester$l.2 2.2. %S+&G%( &%S%P+& Sebagaimana kelas $rm$n ster$id lainn@aF %str$gen memerlukan rese't$r 'r$tein untuk mem'erantarai aksin@a. /ebi dari -= taun @ang lalu Jansen dan Ja6$bsen menemukan baa terda'at 'r$tein 'engikat s'esifik 1!>*estradi$l di uterus agar efek bi$l$gis estr$gen da'at beker3a. Selama 24 taun 'r$tein ini di'ela3ari di ban@ak lab$rat$rium. emudian taun 1#"; ditemukan adan@a 'r$tein bernama %str$gen &ese't$r 7%&8 dan ingga taun 1##5 di@akini an@a ada satu ma6am %& dan bertanggung3aab 'ada seluru efek fisi$l$gi dan farmak$l$gi %str$gen dan Anti %str$gen sintetis dan natural.1=F11 Pada taun 1##5 ditemukan %& kedua @ang diberi nama %& > @ang ditemukan dari 'r$stat tikus. %& 3enis 'ertama kemudian diberi nama %&:. Bebera'a kel$m'$k studi mengkl$ningkan %& > dan menemukan bebera'a is$f$rm %&>. Penemuan %&> men@ebabkan 'engamatan ulang mengenai efek bi$l$gis %str$gen. Dan karena ban@akn@a %&> 'ada traktus ur$genital 1=F11
'riaF akirn@a di'ela3ari 3uga mengenai 'eran estr$gen 'ada 'ria. B$'asa 'ada taun 2=1= men@artakan baa selain adan@a rese't$r estr$gen klasik %&: dan %&>F ditemukan 3uga G*Pr$tein 6$u'led %& 7GP&-=
'
atau GP%&8 'ada 6ardi$mi$sit $rang deasa. GP%& aaln@a ditemukan sebagai G Pr$tein 6$u'led re6e't$r 7GP,&8 @ang $r'an ingga kemudian ilard$ dkk memasukkann@a sebagai ligan end$gen.;F12 Selan3utn@a ditemukan 3uga adan@a ag$nis rese't$r*tese't$r tersebut. 4F4F4*tris*'en$l
7PP+8
adala
aktifat$r
%&:F
sedangkan
2F-*bis*
'r$'i$nitrile 7DP(8 mengaktifkan %&>F dan k$m'$nen G*1 s'esifik untuk GP&-= atau GP%&. Baik %&: dan %&> da'at mem'erantarai ker3a estr$gen di nukleus mau'un di membrane selF sedangkan GP%& s'esifik melakukan aksi 6e'at di membrane.11 2.2.1. S+&<+<& &%S%P+& %S+&G%( 7%&8 (</%A& edua 3enis %&: dan %&> adala 'r$tein angg$ta su'erfamili rese't$r nuklear $rm$n ster$id dan tir$id. Sedangkan GP&-= terletak di reti6ulum end$'lasma dan memediasi sin@al 6e'at estr$gen di membrane 'lasma. %&: beratn@a ;! kDa sedangkan %&> sekitar 5# kDaF keduan@a sangat $m$l$g. %&: dan %&> Strukturn@a terdiri dari tiga d$main fungsi$nal @aitu D$main (H2*terminal atau D$main A)BF D$main ,)D atau D$ma in 'engikat D(A atau D!-Binding-Domain 7DBD8F dan D$main %) atau atau Ligan-Binding-Domain 7/BD8 atau d$main 'engikat /igan. DBD di'isakan dengan /BD $le inge @ang berariasi. Hinge menentukan flksibilitas rese't$r seingga f$rmasi DBD da'at beruba*uba.5F1= &egi$ DBD 'ada %&: dan %&> sekitar #! adala $m$l$g. Sedangkan /BD 'ada keduan@a adala ;= $m$l$g. eduan@a berbeda di regi$ amin$ terminal. Pengikatan /igan 7H$rm$n %stradi$l8 ke &ese't$r %str$gen men@ebabkan ada'tasi rese't$r diikuti 'r$ses* transkri'si genF m$dulasi genF ingga ter3adi eks'resi gen.
1
Gambar 2. Struktur &ese't$r %str$gen (uklear.11 2.2.1.1. D$main A)B atau D$main (H2*+erminal D$main (H2*terminal atau d$main A)BF mengandung d$main @ang mengaktifkan A6tiati$n un6ti$n 1 7A18 @ang berfungsi untuk aktifasi transkri'si. D$main ini disebut 3uga Ligand "ndependent
Transcriptional !cti#ation Function 7+A*18. &egi$ ini menentukan fungsi
fisi$l$gis
%str$gen
melalui
'engikatan
dengan
'r$tein
k$regulat$r @ang lain seingga disebut &egi$ m$dulat$r. Berdasarkan 3enis 'r$m$tern@aF tem'at 'enggabungan alternatifF dan inisiasi translasin@aF %str$gen &ese't$r 7%&8 memiliki bebera'a is$f$rm @ang identitas /BD dan DBD n@a masi sama. Is$f$rm ini mengasilkan res'$ns fisi$l$gis @ang berariasi karena ikatan k$regulat$r dengan d$main A1 ini berariasi. #F1=F11 Pada %&:F d$main A*1 sangat aktif 'ada stimuli eks'resi gen* re'$rter dari beragam $strogen-Response-$lemen 7%&%8 D(A 'ada -
berbagai sel. Aktifitas d$main A1 dari %& > tidak sebaik %&:. Berdasar res'$n terada' ligan*ligan antiestr$gen sintetis se'erti +am$ksifenF &al$ksifenF dan I,I*1;4*-"4F a'abila diliat dari res'$n terada' re'$rter %&%F %&: bersifat 'arsial estr$gen ag$nis karena adan@a dua bagian A1 @ang berbeda. Sedangkan 'ada %& > bersifat t$tal antag$nis karena tidak adan@a dua A1 @ang berbeda.#F1=F11 2.2.1.2. D$main ,)D atau D$main Pengikat D(A D$main ,)D atau D$ma in 'engikat D(A atau D! Binding
Domain 7DBD8 terletak di tenga @ang memungkinkan ter3adi ikatan berafinitas tinggi dengan %&% D(A. engandung dua m$tif Cin6 finger @ang ber'eran 'enting 'ada dimerisasi rese't$r dan 'engikatan rese't$r
11
'ada
D(A kusus
seingga
menentukan
sifat
ikatan
a'aka
1=F11
$m$dimerF eter$dimerF atau m$n$mer. $m'leks $rm$n*rese't$r meru'akan sala satu fakt$r transkri'si. Sekuens D(A @ang diikat $le fa6t$r*fakt$r transkri'si tersebut disebut $strogen Response $lemen 7%&%8. %lemen res'$ns ini terdiri dari satu atau dua sekuens 6$nsensus D(A hal%-site @ang tersusun sebagai 'engulangan terbalik atau langsung. Jarak antara D(A alf*site menentukan s'esifisitas 'engikatan. %&% berikatan dengan k$m'leks $rm$n*rese't$r lebi erat dari'ada bagian D(A sekitarn@a serta men@ebabkan gen re'$rter 'eka terada' $rm$n.1=F11 DBD dari %&: dan %& > adala $m$l$g. P b$? meru'akan rangkaian 'enting dan kas untuk 'engenalan target D(A. &angkaian ini adala sama 'ada %&: dan %&>. arenan@a %&: dan %& > di'erkirakan da'at mengikat berbagai %&% dengan afinitas dan s'esifisitas @ang sama. 5F11 2.2.1.-. D$main %) atau D$main Pengikat /igan D$main %) atau d$ma in 'engikat /igan atau Ligan Binding
Domain 7/BD8 mengikat $rm$n se6ara selektif seingga menentukan res'$ns bi$l$gis tertentu. /BD mem'erantarai 'engikatan /iganF dimerisasi /iganF transl$kasi nuklearF dan transaktiasi eks'resi target* gen. &esidu asam amin$ @ang membatasi 'ermukaan ruang 'engikatan ligan atau @ang berinteraksi se6ara langsung dengan mengikat ligan meman3angkan /BD dari - elik men3adi 12 elik.#F1=F11 ungsi transaktifasi /BD difasilitasi $le transkri'si acti#ation
%unction 7A28 terminal karb$ksil @ang membentuk 'ermukaan @ang dibutukan untuk interaksi dengan k$aktiat$r. &egi$ ini disebut 3uga
Hormone Dependent Transcriptional !cti#ation Function-& 7+A*28. /BD melindungi A2 @ang meru'akan regi$ @ang struktur dan fungsin@a diatur $le 'engikatan ligan. Pada %&: dan %&> 'ermukaan /BD @ang berinteraksi dengan A2 tersusun dari asam amin$ di eliks -F4F5F dan 12. P$sisi eliks 12 di'engarui ligan @ang terikat. /igan men@ia'kan 'r$tein k$aktifat$r seingga menggeser k$re'ress$rF 'r$ses
1
ini ter3adi di A2. Seingga dikatakan baa A2 adala /igan de'enden.#F1=F11 etika /BD %&: berikatan dengan ag$nis %stradi$l atau'un Diet@lstilbestr$l 7D%S8F eliks 12 @ang terletak 'ada 'ada Ligan-
Binding-'ocket membentuk 'ermukaann@a men3adi sedemikian ru'a untuk rekrutmen dan interaksi k$aktiat$r. Sebalikn@aF k$m'leks %&:* /BD dan %&>*/BD dengan &al$?ifen atau %&:*/BD*dengan 4*H* +am$ksifenF eliks 12 n@a di'inda dari '$sisi ag$nisn@a melalui
ligand-(inding-ca#ity dan menem'ati lubang idr$f$bik @ang dibentuk $le eliks -F4F5. Pada '$sisi iniF eliks 12 menggagalkan coacti#ator-
interaction-sur%ace. Ini adala bukti baa ligan*ligan @ang berbeda men@ebabkan 'erubaan rese't$r @ang berbeda*beda. Dan baa l$kasi eliks 12 adala kun6i @ang men@ebabkan 'erbedaan efek antara ag$nis %str$gen 7%stradi$l dan D%S8 dan antag$nis %str$gen 7&al$ksife n dan +am$ksifen8.1=F11 2.2.1.4. 0ariasi Is$f$rm &ese't$r %str$gen %&> memiliki bebera'a is$f$rm dikarenakan adan@a 'erbedaan 'ada u3ung terminal (H2. Ada @ang memiliki (H2 'an3ang karena disisi'i bebera'a asam amin$ di ,H dan di /BDF ada @ang tidak. %&> 6*D(A manusia mengk$de 'r$tein dari 5-= asam amin$. %&> 'ertama kali ditemukan 'ada tikus terdiri dari 45 asam amin$. Insersi asam amin$ da'at ter3adi diantara e?$n 5 dan e?$n ; kemudian is$f$rm ini disebut %&>*5=-. Is$f$rm dimana %&> memiliki ;4 asam amin$ disebut %&>*4"5. Afinitas %&>*5=- terada' %stradi$l dan ligan lain lebi renda dibandingkan %&: dan %&>*4"5. %&>*5=- bertindak sebagai regulat$r negatif utama dengan menekan %&: dan %&> tergantung
%stradi$l
@ang
mengaktifasi
genF
teta'i
di'erlukan
k$nsentrasi %stradi$l 1== ingga 1=== kali dari @ang dibutukan untuk aktiasi %&:. Seluru is$f$rm %&> baik %&>*5=-F %&>*4"5F dan %&>* 5-= berikatan dengan %&% dan membentuk ikatan eter$dimer satu sama lainn@a dan dengan %&:.1=
1!
Is$f$rm %&>,E identik dengan %&>*5-= 'ada eks$n 1*! sedangkan eks$n " n@a berbeda sama sekali. Pada eks$n " dimana terda'at asam amin$ ke ;1 ,H*terminal @ang mengk$dekan elik 11 dan 12 digantikan $le 2; residu asam amin$. %ks$n ke*" @ang ber'eran 'enting dalam 'engikatan ligan dan A2 digantikan $le residu asam amin$. Seingga tidak da'at mengikat %stradi$l dan tidak da'at mengaktifasi transkri'si &e'$rter Gen Sensitif %stradi$l. %&>,E tidak da'at mengikat %&% 'ada DBD. %&>,E lebi kuat membentuk eter$dimerisasi
dengan
%&:
dibandingkan
%&>F
seingga
mengambat ikatan %&: dengan D(A dan mengambat aktifasi gen %&:. %&>,E ini ditemukan 'ada testis manusia. 1=F11 $$re dkk men@atakan adan@a 5 ma6am is$f$rm %&>. %&>1 identik dengan %&>5-=F %&>2 identik dengan %&>,EF sedangkan %&> -*5 adala 3enis baru karena sambungan baru 'ada eks$n %&> 5-=. Semua
%&>
mengaktifkan
ini
di'erkirakan
transkri'si
da'at
mengikat
%stradi$l
%&%* dri#en-reporter karena
%&>
dan ini
kekurangan asam amin$ 'enting untuk 'engikatan ligan. Berbeda dengan %&>,?F is$f$rm baru ini melakukan 'engikatan 'ada %&%.1= Bebera'a 'enelitian 3uga men3elaskan tentang bebera'a is$f$rm dari %&: ta'i masi belum 3elas a'aka is$f$rm ini suda dieks'resikan sebagai 'r$tein sendiri dan suda memiliki berbagai efek fisi$l$gis dan bi$l$gis. Adan@a ariasi fungsi dan disfungsi rese't$r estr$gen adala karena berbagai '$lim$rfisme dari %&: dan %&>. P$lim$rfisme 'ada %&: berubungan dengan kerentanan terada' kanker 'a@udaraF densitas mineral tulangF i'ertensiF ab$rtus s'$ntanF tinggi badanF dan $ste$'$r$sis.1=
1"
Gambar -. Struktur &ese't$r %str$gen : dan &ese't$r %str$gen >. 5 %&> dieks'resikan sama 'ada 'ria dan anitaF sedangkan %&: berbeda. Pemberian estr$gen 3angka 'an3ang akan meningkatkan %&: dan menurunkan %&> askuler. %str$gen da'at men@ebabkan 'eningkatan atau mala men@ebabkan um'an balik negatif terada' %&. Pr$gester$nF itamin DF usiaF dan 'en@akitFakan
mengurangi
3umla %&.11F12 Analisa imun$ist$kimiai menun3ukan baa d$minasi anti*%&: di membrane +*tubular dan 6ae$la seingga dikatakan baa %&: @ang terl$kalisasi disana mebentuk k$m'lek signaling untuk mengadakan ker3a 6e'at n$ngen$mik bergantung estr$gen ketika rese't$r di membrane dan di nuklear sedang men3alankan fungsi gen$mi6. /iC$te dkk men@atakan baa %&: lebi ban@ak terda'at di 3aringan entrikel dibandingkan di atriumF sedangkan %&> terda'at merata 'ada 3antung. Sedangkan Gr$e dkk men@atakanbaa selain di mi$sit 3antungF di fibr$blast 3antung 3uga mengandung %&. GP&-= terletak di reti6ulum end$'lasma dan memediasi sin@al 6e'at estr$gen. 12 2.2.1.5. ekanisme er3a Gen$mik &ese't$r %str$gen di nukleus mem'engarui transkri'si gen se6ara langsung melalui ikatann@a dengan /igan %str$gen dan dengan D(A. Pr$ses gen$mi6 da'at ter3adi se6ara langsung antara &ese't$r %str$gen* /igan %str$gen*%&% D(A atau se6ara tidak langsung dengan mengikat D(A melalui fakt$r transkri'si lain. er3a gen$mi6 da'at ter3adi tan'a bergantung ikatann@a dengan ligan 7dalam al ini %str$gen8. $m'leks
1#
%str$gen*&ese't$r %str$gen saling berikatan dan beker3a dengan 'r$tein lain @aitu 'r$tein $re'res$r dan 'r$tein $aktifat$r untuk mengasilkan eks'resi gen.1=F11 Pr$tein $aktifat$r beker3a melalui 2 6ara @aitu melakukan 'engambilan 'r$tein 'ada a''aratus transkri'si$nal umum atau k$m'leks multi'r$tein @ang menguba D(A men3adi &(A. Atau $le aktifitas enCimatis @ang membantu transkri'si &(A $le a''aratus transkri'si$nal umum se'eti ist$n asetiltransferase mele'askan ikatan kuat ist$n D(A.1=F11F12 %str$gen berikatan dengan d$main A*2 %& men@ebabkan 'erubaan seingga ter3adi dimerisasi %& kemudian berikatan dengan regi$' 'r$m$ter 'ada %&% D(A. Sekuense %&% @ang mun6ul adala 5GG+,Annn+GA,,-. emudian ter3adi 'engambilan k$regulat$r 7baik k$re'res$r mau'un k$aktifat$r8 men@ebabkan 'eningkatan atau 'enurunan eks'resi gen. %ks'resi setia' gen da'at berbeda tergantung $regulat$r dan k$re'res$r @ang ada.1=F111F12 /angka aktifasi transkri'si %& adala ikatan dengan /iganF dimerisasi %&F ikatan dengan D(AF interaksi dengan k$fakt$rF dan f$sf$rilasi %&. /igand binding dari %&: di'i6u $le f$sf$rilasi Ser2-; di DBD dan kemam'uan binding D(A n@a di'engarui $le f$sf$rilasi Ser1;!.1F=F11F12
1$
Gambar 4. Pr$ses +ranskri'si Gen$mik dimediasi %str$gen. 5 Pr$ses transkri'si da'at 3uga ter3adi tan'a melibatkan %&%. &ese't$r %str$gen da'at berikatan dengan D(A melalui fakt$r transkri'si lain se'erti A6tiat$r Pr$tein 1 7AP*18 dan S'e6ifi6it@ a6t$r 7S'18. Pr$ses ini disebut transcriptional cross talk . %str$gen da'at men@ebabkan aktifasi mau'un inaktifasi transkri'si bergantung AP1.1=F11 +an'a adan@a /iganF da'at 3uga ter3adi 'r$ses transkri'si. &ese't$r %str$gen da'at terf$sf$rilasi 'ada serin tertentuF seingga da'at berikatan dengan %&% atau da'at berikatan dengan D(A se6ara tidak langsung melalui fa6t$r transkri'si. ekanisme ini ter3adi 'ada f$sf$rilasi bergantung Gr$t a6t$r. Sebagai 6$nt$ adala Pr$tein inase A 7PA8 me@ltransferase.
memf$sf$rilasi Pr$ses
f$sf$rilasi
k$aktifat$r ini
berikatan
'enting
untuk
arginin aktifasi
transkri'si ligan inde'enden.1=F11 Sebagai 6$nt$ adala interaksi antara %&: dan subunit 6*rel 'ada k$m'leks (kB @ang men6ega (kB mengikat dan merangsang eks'resi 'r$m$ter I/;. %stradi$l mengambat eks'resi I/;. Dan 3uga interaksi fisik %&: dengan fakt$r transkri'si S'1. Pen@angatan %&: dengan S'1 D(A ini $rm$ne*inde'enden. Dan baik %&: dan %&> da'at mengaktifkan transkri'si rese't$r A1 asam retin$it 7&A&18F
1%
mungkin karena 'embentukan %&*S'1 k$m'lek 'ada G,*ri6 S'1 di 'r$m$ter &A&1.1=F11 Baik %&: dan %&> da'at berinteraksi dengan fakt$r transkri'si f$s)3un 'ada sisi AP1 untuk memi6u eks'resi gen @ang berlaanan dengan efek estr$gen. Dengan adan@ a %&:F maka %stradi$lF D%SF dan tam$ksifen berfungsi sebagai ag$nis AP1. Sedangkan tam$ksifen dan ral$ksifen sebagai full antag$nis. Ag$nis @ang mengikat %&: memerlukan A1 dan A2 intak dan memi6u aktifitas AP1 melalui interaksi dengan k$aktifat$r '1;=.1=F11
Gambar 5. ekanisme Gen$mik %str$gen dengan atau'un tan'a /igan.11 2.2.2. &%S%P+& %B&A( DA( %A(IS% (( G%(I %str$gen memiliki efek 'ada sistem kardi$askular selain melalui 'engaturan transkri'si genF 3uga melalui efek aktifasi 6e'at sin@al inase di membran 'lasma. Ikatan ini mengaktifkan (*sintase se6ara 6e'at dan n$ngen$mi6. 1!>*estradi$l adala aktifat$r 6e'at end$telial (itrit ?ide S@ntase 7e(S8. Pada 'embulu dara n$rmalF %nd$tel mele'askan (itrit kside 7(8 sebagai res'$ns terada' rangsang seingga men@ebabkan as$dilatasi. Pada 'embulu dara dengan disfungsi end$tel dimana 'ele'asan nitrit $kside berkurangF rangsang ini men@ebabkan k$ntraksi $t$t '$l$s dan as$k$ntriksi.1- Pr$duk 'r$ses aktifasi ini %str$gen di membran
1&
sel ini adala (F @ang meru'akan determinan 'enting 'ada $me$stasis kardi$askular.4F;F1Hal ini sesuai dengan 'enelitian @ang men@atakan baa stimulasi estr$gen 'ada aktiitas (*sintase di sel end$tel dibl$kade $le antag$nis kusus rese't$r estr$gen dan baa %&: da'at mengaktifkan end$telial* (*sintase melalui 3alur +ir$sin*inase atau melalui 3alur it$gen A6tiated Pr$tein inase 7AP8. Sr6F dan 'r$tein kinase AF Pr$tein inase ,F dan melalui 'eningkatan alsium intrasel. Pr$ses ini melibatkan 'r$tein @ang berinteraksi dengan rese't$r estr$gen disebut eat s$6k 'r$tein #= 7s'#=8 @ang 3uga berikatan dan mengaktifkan ( sintase end$tel. Heat s$6k 'r$tein #= 7Hs'#=8 ber'eran sebagai regulat$r '$sitif dari aktifitas enCimatik ini. Sedangkan 'ada sel $t$t '$l$s askulerF %str$gen mengaktifkan kanal alium diaktifasi ,alsium 7B ,a8 @ang men@ebabkan sel $t$t '$l$s i'er'$larisasi dan relaksasi. Pr$ses ini ter3adi melalui
3alur
bergantung
(
dan
6@6li6
Guan$sin
$n$'$s'at
7,GP8.1-F14F15 Ha@nes dkk men@atakan baa %stradi$l se6ara 6e'at memi6u f$sf$rilasi dan aktiasi e(S melalui 3alur P$s'atid@l In$sit$l - 7PI*-8 inase*Akt. %stradi$l memi6u f$sf$rilasi 6e'at Akt 'ada serine 4!-. Aktifasi 6e'at e(S 'ada end$tel manusia $le estradi$lF ter3adi tan'a adan@a 'eningkatan kalsium sit$s$l. Serine)+re$nine inase Akt adala target
dari
3alur
P$s'atidil
in$sitr$l*-*H
kinase
7PI-*kinase8F
memf$sf$rilasi e(S manusia 'ada serine 11!! sebagai res'$n terada'
)ascular $ndothelial Growth Factor 70%G8 dan shear stress. emudian ter3adi transl$kasi Akt ke 'lasma membran. $sf$rilasi ini tidak an@a mengaktifkan e(S teta'i 3uga meningkatkan efisiensi aktifasi alsium* alm$dulin.15 Adan@a 'ersamaan antara
shear-stress mediated dan
estrogen-
mediated mengaktfkan e(SF membuktikan baa %str$gen 3uga mengaktifkan e(S melalui 3alur PI-*inase)Akt. Setela ter3adi stimuli dengan ag$nis PI- kinaseF Akt sit$s$l ber'inda ke membran 'lasma dan kemudian diaktifkan $le f$sf$rilasi Serin dan +re$nin. Bentuk aktifasi ini
1'
memf$sf$rilasi e(S manusia 'ada serine 11!! men@ebabkan 'eningkatan aktifitas e(S dan meningkatkan 'ele'asan ( end$tel. elalui f$sf$rilasi diinduksi Akt atau $le substitusi berbasis mutagenesis dengan As'artat men@ebabkan kenaikan 'r$duksi ( dan aktifasi enCim 'ada k$nsentrasi ,a dan ,alm$dulin @ang renda. arenan@aF Akt @ang menginduksi f$sf$rilasi e(S meningkatkan aktifitas e(S 'ada kadar alsium resting.15
Gambar ;. Aktifasi (itrit ?ide %nd$tel melalui Jalur PI-*inase.15 Ikatan %str$gen dengan rese't$r membran mengaktifasi sin@al PI-. kemudian %&: mengalami 'almit$lasi 'ada sistein 44! seingga berikatan dengan 6ae$lin. Ca*o+a atau Ca*o+in ada+a -irodo-ain di
-*-/ran 0ang -*ngandung /an0a -o+*u+ signa+ing. R2 0ang
di*spr*sian
di
3a*o+a
-*nggunaan
do-ain
t*r-ina+ a-ino dan ar/osi+. %str$gen 3uga berikatan dengan G* Pr$tein*,$u'led &ese't$r r'anF GP&-= @ang mengaktifkan 3alur sin@al kinase 6e'at se'erti PI- dan AP. Aktifasi GP&-= berkaitan dengan menurunn@a iskemi karena re'erfusi in3ur@ dan memi6u rem$deling 3antung 'ada m&en2 'eka garam 'ada tikus /eis.5
Gambar !. Jalur aktifasi fungsi estr$gen melalui mekanisme gen$mi6 dan n$n gen$mi6 melalui &ese't$r %str$gen di inti sel 7nuklear8 dan di membran. 2
2.-. %S+&G%( DA( SIS+% A&DI0AS
1
2.-.1. Pengaru %str$gen Pada +$nus Pembulu Dara %fek estr$gen 'ada 'embulu dara ter3adi se6ara langsung melalui 'engaktifan 6e'at rese't$r estr$gen di membran se6ara n$ngen$mik seingga mengaktikan end$telial (itrit ?ide S@ntase 7e(S8. ekanisme gen$mik 3angka 'an3ang akan meningkatkan eks'resi dan sekresi ( sintaseF menurunkan $ksidasi /$ Densit@ /i'$'r$tein 7/D/8 men3adi o*idized /D/ 7$?/D/8 seingga kadar ( meningkat dan se6ara tidak langsung mengatur as$dilatasi 'embulu dara. 1-F15 %str$gen menstimuli sintesis utama ( di 'embulu daraF 3antungF uterusF dan $t$t skelet. Pemberian estr$gen akan merangsang eks'resi ( sintase (eural 7(S*18 dan ( sintase %nd$tel 7(S*III8F sedangkan (S is$f$rm 7(S*II8 tidak di'engarui. &egi$ 5*flanking gen (S*III mengandung l$kasi ikatan fakt$r transkri'si untuk estr$gen. Seingga %str$gen mengatur aktifitas (S*III is$f$rm melalui mekanisme gen$mik.1-F15 Pele'asan
(
3uga
memiliki
efek
antiinflamasi
dan
antiater$genik karena da'at men6ega agregasi 'latelet dan menekan 'r$liferasi sel $t$t '$l$s askuler seingga men6ega disfungsi end$tel @ang meru'akan tam'ilan aal ater$s6ler$sis. %nd$tel askuler adala 'engatur t$nus arteri dan aliran dara melalui sekresi substanti as$aktif. Se6ara umum terda'at dua ma6am 'engatur t$nus askulerF @aitu fakt$r @ang mengatur as$k$nstriksi dan fakt$r 'engatur as$dilatasi. Dalam keadaan n$rmalF keduan@a berada dalam '$sisi seimbang. (itrit ?ide 7(8 @ang ban@ak di'a'arkan dala makala ini adala fakt$r as$relaksasi d$minan.1(itirit ?ide disintesis melalui $ksidasi stere$s'esifik di terminal guanidine nitr$gen asam amin$ /*arginine melalui ker3a ( sintase dengan end$telF neur$nF atau is$f$rm makr$fase. Sintesis ( ini diinibisi se6ara selektif $le anal$g guanidine dari /*Arginine like (* m$n$met@l*/*arginin @ang beker3a sebagai antag$nis k$m'etitif sisi aktif enCim bernama Asimetrik Dimetilarginin 7ADA8. ADA
men3adi inibit$r k$m'etitif end$gen ( Sintase @ang terbentuk dari metilasi residu '$st translasi arginin diikuti idr$lisis. adar 'lasma ADA sekitar 1 Km$l)l 'ada manusia n$rmal dan meningkat dua ingga tiga kali 'ada 'asien @ang memiliki fakt$r resik$ ater$s6ler$sis. ADA semakin meningkat 'ada 'asien @ang n@ata memiliki ater$s6ler$sis. ADA diidr$lisis
$le
Dimetil Arginin
Dimetilamin$idr$lase
7DDAH8 men3adi /*6itruline dan dimetilamine. Penurunan aktifitas DDAH adala fakt$r 'enting dalam kenaikan kadar ADA. Seingga dikatakan baa sistem DDAH)ADA)(S meru'akan 3alur baru @ang mengatur 'r$duksi ( dan fungsi end$tel. 1;F1! Stres $ksidatif men@ebabkan 'enurunan kadar DDAHF sedangkan %str$gen melalui fungsi anti$ksidasi*n@a dengan menurunkan kadar $?/D/ seingga meningkatkan kadar DDAH dan mem'ertaankan kadar (. adar ( ditentukan $le keseimbangan 'r$duksi dan aktifitas (S dan ADA. Deasa ini ADA dikaitkan dengan disfungsi end$tel dan men3adi 'redikt$r 'en@akit kardi$askuler.1;F1! Sebua 'enelitian 'ada 11; 'asien menun3uk kan baa ADA meningkat 'ada 'ertambaan usiaF 'ada 'eningkatan tekanan daraF dan 'ada 'eningkatan t$leransi gluk$sa. A'abila fakt$r usiaF i'ertensiF dan t$leransi gluk$sa disesuaikanF dida'atkan asil baa anita dengan 'en@akit 3antung k$r$ner memiliki kadar ADA Plasma @ang lebi tinggi. Sedangkan kadar estradi$l 'lasma berubungan terbalik dengan kadar ADA. Seingga rendan@a kadar estr$gen berkaitan dengan 'eningkatan ADA dan menggambarkan disfungsi end$tel.1; Pengamatan klinis 3uga mendukung adan@a efek*efek ini. ( @ang dimediasi 3umla dan aktifasin@a $le estr$genF tidak an@a men@ebabkan as$dilatasi teta'i 3uga meningkatkan aliran dara. adar estr$gen berbeda 'ada setia' siklus $ulasi. Pada anita 'remen$'ause @ang as$dilatasin@a bergantung 'ada ker3a end$telF 'ada 'engamatan di arteri brakialis dida'atkan baa tingkat as$dilatasin@a beruba*uba sesuai
dengan
siklus
menstruasi.
Peneliti
@ang
menggunakan
'emeriksaan 'em$m'aan tekanan dara @ang men@ebabkan @'eremia
!
'ada anita 'remen$'ause dan '$stmen$'ause men@atakan baa res'$n as$dilatasi lebi besar 'ada anita 'remen$'ause. Hasim$t$ dkk melakukan 'engamatan 'ada 1! anita 'remen$'auseF mela'$rkan baa %low-mediated diameter arteri brakialis lebi besar 'ada fase f$likular atau fase luteal 7ketika kadar estradi$l serum lebi tinggi8 dibandingkan 'ada fase menstruasi 7ketika kadar estr$gen renda8. 1;
Gambar ". Jalur 'engaktifan end$tel (itrit ?ide S@ntase 7e(S8 ) Ass@metri6 Dimet@larginin 7ADA8.1; S$brin$ dkk melakukan eks'erimen 'ada ultur H<0%, untuk men6aritau tentang 'engaru %str$gen 'ada Pr$staskilin 7PGI28. Hasil 'enelitian tersebut adala baa 'a'aran %stradi$l 'ada H<0%, men@ebabkan 'eningkatan m&(A dan eks'resi 6@6l$$?@genase*1 7,E* 18 diikuti 'eningkatan m&(A PGIS 7Pr$sta6@6lin S@ntase8 seingga ter3adi 'eningka tan sintesis PGI2 7Pr$staglan din I*2 atau Pr$stasiklin8F tan'a diikuti 'eningkatan m&(A 6@6l$$?@genase*2 7,E*28. Pr$ses ini dimediasi
$le
rese't$r
%&:
dan
semakin
mem'erkuat
efek
askul$'r$tektif %&:.
"
Gambar #. Peningkatan Pr$stasiklin 'ada 'a'aran %stradi$l dan %&: 'ada H<0%,.1" 2.-.2. %fek %str$gen 'ada ksidasi /D/ ?idiCed /D/ 7$?/D/8 bersifat sebagai as$k$nstrikt$r. Pasien dengan sindr$ma metab$lik @ang memiliki kadar /D/ tinggi berarti 3uga memiliki $?/D/ @ang lebi tinggi. Hal ini ter3adi karena i'erglisemia 'ada sindr$ma metab$lik men@ebabkan lingkungan $ksidasi @ang tinggi. Bebera'a 'enelitian mela'$rkan baa $?/D/ se6ara langsung menstimuli as$k$nstriksi $t$t '$l$s arteri. Penelitian menggunakan kultur sel end$tel manusia)Human +m(ilical )ein $ndothelial ,el 7H<0%,8 membuktikan baa
$?/D/ mengganggu
endothelium-dependen arterial muscle
rela*ation se'erti @ang din@atakan $le $nsale dkk.1# %stradi$l memiliki efek anti$ksidan @ang ber'eran dalam men6ega atau mengurangi disfungsi end$tel dan as$k$nstriksi langsung 'ada k$ndisi metab$lik sindr$m dimana /D/ dan $?/D/ tinggi. Sa6k dkk menun3ukkan baa 'emberian %stradi$l kadar fisi$l$gis 3angka 'an3ang dan 3angka 'endek akan menurunkan $ksidasi /D/. %stradi$l menurunkan 'r$duksi ADA di sel end$tel tan'a mem'engarui k$nsentrasi SDA 7bentuk inaktif dari ADA8. Penurunan ini dikarenakan aktifasi &ese't$r %str$gen dan berubungan dengan 'eningkatan 'r$duksi (. $?/D/
#
bukan an@a meru'akan 'r$duk dari stress $ksidatif teta'i 3uga meru'akan stimuli 'embentukan radikal $ksigen. &adikal ksigen &eaktif menurunkan aktifitas dan eks'resi m&(A DDAHF seingga $?/D/ men@ebabkan 'enurunan DDAH dan 'eningkatan ADA. %stradi$l memiliki efek 'ada 'r$fil li'$'r$tein dengan menurunkan kadar /D/ 'lasma dan menurunkan $ksidasi /D/. Penurunan kadar /D/ akan mengurangi transit di dinding askuler dan 'emindaan matrik ekstraselu lar dan akan mengurangi kadar $?/D/ %stradi$l meningkatkan m&(A dan eks'resi 'r$tein DDAH II sekitar 5= dan mengembalikan 'r$duksi (. 1!F1#
Gambar 1=. Jalur DDAH)ADA)( dan &adikal ksigen &eaktif .1!F1# $ dkk tidak menda'atkan efek 'r$teksi $?/D/ dari 'emberian ,$n3ugated %uine %str$gen 7,%%8 satu bulan 'ada -= anita. Penelitiann@a 'ada 5; anita 3uga menun3ukkan tidak adan@a 'erbedaan 'ada $ksidasi /D/ 'ada anita @ang menggunakan ,%% atau'un %&+ atau H&+ lainn@a. Sebalikn@aF il6$? dkk menemukan inibisi @ang bermakna 'ada $ksidasi /D/ $le %str$n sulfatF %uilin SulfateF dan 1!:* diidr$euilin sulfat 'ada anita '$stmen$'ause. ,%% efektif dalam mengambat $ksidasi asam lemak dan ksidasi /D/. ,%% terdiri dari %str$gen %uine @ang meru'akan anti$ksidan @ang lebi lema dibanding estradi$l. eski'un sebagian estr$n diuba men3adi estradi$lF kadar serumn@a sekitar se'ertiga dari kadar @ang bisa di6a'ai dari 'enggunaan langsung estradi$l.1-
$
%str$gen eks$gen tidak memiliki efek 'ada $ksidasi /D/ anita '$stmen$'ause dengan D*II. +eta'i kadar 'lasma HD/F A'$ A*IF /D/F A'$BF dan Hba1, membaikF menandakan adan@a k$ntr$l metab$lik @ang membaik. Dan karena 1# 'eserta H%&S adala diabetesF kurangn@a 'engambatan dari $ksidasi /D/ bisa 3adi karena Diabetes elitus ini seingga estr$gen eks$gen tidak memberikan manfaat 'ada taun 'ertama 'emberian. $ dkk 3uga men@atakan baa %str$gen %ks$gen kurang nam'ak efek as$dilatasin@a 'ada anita '$st men$'ause dengan D*IIF bila
dibandingkan
efekn@a
'ada
kadar
li'$'r$tein.
illiam
dkk
menun3ukkan baa kera @ang di $$f$rekt$mi dan diberi makan dengan diet tinggi lemakF 'emberian infus asetilk$lin men@ebabkan as$k$nstriksi 'embulu dara k$r$ner @ang menun3ukkan ilangn@a fungsi end$teln@a. etika kera diberikan %str$gen %ks$genF infus asetilk$lin men@ebabkan as$dilatasi se'erti @ang ter3adi bila asetilk$lin disuntikkan 'da ean lain. $ dkk men@atakan baa 'emberian ,%% =.;25 mg 'ada 2" anita '$stmen$'ause @ang i'erk$lester$l mem'erbaiki dilatasi termediasi aliran dibandingkan efek 'emberian simastatin 1= mgF karena 'enurunan /D/ @ang lebi tinggi dibandingkan statin. /ieberman dkk mela'$rkan baa estradi$l $ral men@ebabkan 'erbaikan aliran 'ada fl$*mediated dilatasi arteri brakialis bila dibandingkan 'la6eb$.12.-.-. Pengaru %str$gen 'ada In3uri 0askular Inflamasi adala res'$n 3aringan askuler 'ada in3uri subletal baik dari eks$gen se'erti infeksi mau'un end$gen se'erti iskemi)re'erfusiF 'ressure)$lume $erl$adF atau i'erglsemia. Inflamasi kr$nis 'ada askuler akan ber3alan men3adi ater$s6ler$sis. etika ter3adi in3uri askularF sel end$tel dan sel $t$t '$l$s askuler akan se6ara aktif mentranskri'si dan mensintesis 'r$tein 'r$inflamasi se'erti 1.
,em$6ines dan ,ell Adesi$n $le6ules 7,A8 @ang menarik sel* sel inflamasi di sirkulasi ke 'ermukaan askuler dan membantu 'erlekatan ke dinding 'embulu dara
%
2.
Sit$kin @ang mengaktifkan sel inflamasi dan menguba m$n$sit
-.
men3adi makr$fagF Gr$t fa6t$rs @ang menstimuli 'r$liferasi sel $t$t '$l$s askulerF
4. 5.
Pe'tida an gi$genik @ ang me ningkatkan askularisasi di nding ar teriF dan Substansi 'r$tr$mb$genik se'erti fakt$r 3aringan dan tr$mb$ksan. akr$fag @ang diaktifasi $le sit$kin dan sel $t$t '$l$s mensekresi matri? metall$'r$teinase @ang 3ika aktif akan men6erna elemen 3aringan ikat di 'embulu dara dan meni'iskan %i(rous cap seingga men@ebabkan 'lak men3adi rentan @ang ber'$tensi ter3adi ru'tur dan mema'arkann@a 'ada substansi tr$mb$genik di dara. Disfungsi end$tel dan 'enurunan ( ini 3uga merangsang sintesis dan 'ele'asan end$telin @ang memi6u t$nus as$k$nstriksiF memi6u 'ele'asan dan aktifasi gr$t fa6t$rsF men@ebabkan @'er'lasia dan migrasi ke intimaF 3uga memi6u sintesis dan 'ele'asan sit$kin 'r$inflamasi.
Penurunan ( ini 3uga men@ebabkan
'elekatan 'latelet dan 'ele'asan Gr$t a6t$rs di dinding askuler. eseluruan 'r$ses ini akan berkembang men3adi ater$s6ler$sis.
1-
Gambar 11. &es'$n In3uri 0askuler1%str$gen melalui efek langsung n$ngen$mikn@a berfungsi mem'ertaankan kadar (itrit ?ide untuk mem'ertaankan t$nus askulerF melalui efek gen$mik tidak langsungn@a menurunkan kadar
&
/i'$'r$tein 'lasmaF menurunkan kadar ksidasi /i'$r'r$teinF 3uga mem'engarui mediat$r inflamasi
[email protected]+ranskri'si gen m$lekul adesi termasuk )ascular cell adhesion
molecule 70,A*18 dan intercellular adhesion molecules 1 7I,A*18 diatur $le fakt$r transkri'si nu6learF sedangkan (B n$rmaln@a terda'at dalam bentuk inaktif. 0,A*1F I,A*1F %*Sele6tinF (B 3uga mengaktifkan transkri'si gen @ang mengk$dekan fa6t$r kem$atraktan se'erti 'e'tide kem$taktik m$n$sit dan .acrophage Stimulatory FactorF @ang menarik m$n$sit ke dinding 'embulu dara. (B meningkatkan sintesis dan 'ele'asan sit$kin se'erti Interleuki n*1 7I/*18F Interleukin*2 7I/*28F dan Interleukin*; 7I/*;8 @ang mengaktifkan sel inflamasiF meningkatkan 'erlekatann@a ke dinding 'embulu dara. Harnis dkk men@atakan baa estradi$l @ang terikat 'ada %&: men3adi antag$nis aktfitas (B 'ada sel e'at$ma manusia. 1-
2.-.-.1. ,ell Adesi$n $le6ules 7,A8 /D/ +er$ksidasi 7?/D/8 dan k$m'$nen membrann@a menginduksi eks'resi ,As inflamasi 'ada 'ermukaan sel end$tel. adar serum 0,A*1F I,A*1F dan /*Sele6tinF dan m$lekul adesi lebi tinggi 'ada 'asien 3antung kr$$ner dibandingkan 'ada $rang seat. Pada P@si6ian Healt Stud@ laki*laki dengan kadar I,A*1 @ang kuartiln@a 'aling tinggi memiliki resik$ kardi$askular lebi tinggi dibandingkan 'ada @ang kuartiln@a 'aling renda. adar I,A*1 'lasma meningkat sebanding dengan 'eningkatan resik$ kardi$askular 'ada laki*laki seat.$lekul adesi dari keluarga sele6tin 7/*Sele6tin dan %*sele6tin8F berikatan dengan ligan karb$idrat di lek$sit dan memi6u 'er'utaran sel*sel 7langka aal dari adesi8 'ada end$telium aktif menu3u 'erlekatan I,A*1 dan 0,A*1 @ang lebi kuat 'ada dinding 'embulu dara. adar %*Sele6tin @ang lebi tinggi 'ada 'asien ,AD atau ater$s6ler$sis arteri kar$tis bila dibandingkan k$ntr$l berkaitan dengan 'enebalan arteri kar$tis 'ada 'emeriksaan menggunakan ultras$$n$grafi.1-
'
Pretreatment dengan %stradi$l selama 4" 3am dikatakan mengambat eks'resi ,As diinduksi interleukin*1 7I/*18 'ada kultur sel end$tel $le ,aulin*Glaser dkk. ,id dkk mengatakan baa %stradi$l meningkatkan eks'resi ,AS sel end$tel 'ada kultur selama stimulasi terus menerus $le +(*A dengan 'engingkatan 'erlekatan ke sel m$n$nuklear. Sedangkan $ dkk mela'$rkan efek estradi$l transdermal tunggal atau'un transdermal estradi$l dengan PA $ral 'ada ,As inflamasi 'ada anita '$stmen$'auseF @ang menurunkan kadar ,A dari baseline. Pada 'enelitian random/ dou(le (lind/ crosso#er study/ 'emberian ,%% tunggal atau'un k$mbinasi dengan i6r$niCed Pr$gester$n 7P8 atau'un PA selama ;*" minggu se6ara bermakna menurunkan eks'resi %*Sele6tinF I,A*1F dan 0,A*1 bila dibandingkan baseline. Studi P%PI 7P$stmen$'ausal %str$gen)Pr$gest$n Interenti$n8 membenarkan adan@a 'enurunan %*Sele6tin $le Hormonal Recplacemen Therapy 7H&+8 men@atakan adar serum %*Sele6tinF I,A*1F dan 0,A*1 dila'$rkan meningkat 'ada anita '$stmen$'ause dengan ,AD @ang tidak meminum H&+ dibandingkan anita dengan ,AD @ang minum H&+ saat kateterisasi 3antung. 1-F2= 2.-.-.2 $n$sit em$atraktan Pr$tein 9 1 7,P*18 Penelitian 'ada kultur sel manusia dan ean mengamati baa %stradi$l mengambat 'eningkatan ,P*1 dan eks'resi m&(A. ami mengamati baa ,%% dengan edr$ksi Pr$gester$n 7P8 atau edr$ksi Pr$gester$n Asetat 7PA8 menurunkan kadar ,P*1 dari baseline 'ada anita '$stmen$'ause @ang seat. Hal ini sesuai dengan 'enelitian sebelumn@a $le St$rk dkk. baa 'asien resten$sis memiliki kenaikan kadar ,P @ang bermakna dibandingkan 'asien n$nresten$tik setela angi$'lasti k$r$ner. Pasien angina stabil mau'un tidak stabil memiliki kenaikan kadar ,P*1 @ang bermakna bila dibandingkan k$ntr$lF lebi tinggi kadarn@a 'ada unstable angina. Peningkatan ,P*1 berkaitan dengan
'eningkatan
aktfitas
m$n$sitF
se'erti
ditun3ukkan
dalam
1-
'eningkatan $ksidasi.
!
2.-.-.-. ,*&ea6tie Pr$tein 7,&P8 essenger sit$kin se'erti interleukin 1B 7I/*1B8F interleukin ; 7I/*;8F dan +um$r (e6r$sis a6t$r A 7+(*A8 @ang dile'askan dari makr$fag dan sel*sel lain @ang teraktifasi di dalam dinding 'embulu dara selama res'$ns inflamasi memasuki sirkulasi dan men@ebabkan efek bi$l$gis ingga ke l$kasi @ang 3au dari inflamasi termasuk aktifasi gen di dalam e'at$sit @ang mengk$dekan 'r$tein tertentu. !cute 'hase Reactans ini meli'uti fibrin$genF ,*rea6tie 'r$tein 7,&P8 dan amil$id serum A. ,&P menginduksi sintesis sit$kinF ,ASF dan fakt$r 3aringan dalam m$n$sit dan sel end$tel. akt$r 3aringan mengaktifkan kaskade k$agulasi ekstrinsikF mengubungkan antara inflamasi dan tr$mb$sis. ,&P ber'eran dalam ater$genesis dengan membantu u'take /D/ $le makr$fag @ang mem'er6e'at 'embentukan f$am sel.1Peningkatan ,&P ini bukan karena ke3adian inflamasi @ang meningkatF teta'i karena metab$lism aktifasi lier. Dan 'ada bebera'a 'enelitian 'ada eanF dida'atkan baa estr$gen @ang diberikan intraena atau'un subkutan tidak menun3ukkan efek 'r$*inflamasi. &idker dkk mela'$rkan nilai 'rediktif ,&P dalam menentukan resik$ %uture
cardio#ascular e#ents 'ada 122 sam'el seat 'ada 0omen1s Health Study @ang sebelumn@a mengalami ke3adian kardi$askular 'ertama selama 'eri$de - taun f$ll$ u'. ereka men@atakan baa anita @ang mengalami ke3adian kardi$askular memiliki ,&P baseline @ang lebi tinggi dibandingkan kel$m'$k k$ntr$l. Studi P%PI menun3ukan baa regimen H&+ meningkatkan kadar ,&P dengan 'enurunan kadar %* Sele6tin. Sebalikn@aF 'enggunaan %&+ transdermal menurunkan kadar ,&P atau tidak mem'engarui 'ada anita '$stmen$'ause.1-F2= 2.-.-.4. +um$r (e6r$sis a6t$r 9 : 7+(*:8 +(*: adala sit$kin multifungsi @ang beredarF diturunkan dari sel end$tel dan sel $t$t '$l$s se'erti makr$fag berkaitan dengan ater$ma k$r$ner. +(*: memi6u la3u 'engambilan m$n$sit ke lesi ater$skler$tik @ang sedang berkembang. +(*: meli'uti bebera'a 'r$ses kardi$askular.
!1
Hubungan antara akumulasi /D/ 'ada arteri tikus dan aktifasi eks'resi +(*: men@ebabkan res'$ns inflamasi 'ada taa' aal ater$s6ler$sis. +(*: di upregulasi di mi$kardium sebagai res'$ns akibat iskemi mi$kard transien dan re'erfusiF ereks'resi 'ersisten dari +(*: setela iskemia men@ebabkan outcome 'en@akit k$r$ner @ang buruk. adar +(*: meningkat 'ada iskemia k$r$ner dan kadar 'lasma +(*: meningkat 'ersisten 'ada '$st infark mi$kard dan meningkatkan resik$ ke3adian k$r$ner ulangan. +(*: mun6ul 'ada mi$sit kardiak d$n$r dan mem'rediksikan gagal 3antung kanan setela trans'lantasi 3antung manusia. %str$gen mengambat 'r$duksi m$n$sit)makr$fag dari +(*: dengan menurunkan aktifitas Jun (H2*terminal kinase. $ dkk men@atakan baa ,%% dengan P atau PA mengurangi kadar +(*: dari baseline 'ada anita i'ertensi atau'un $ereigt. Pasien dengan baseline +(*: @ang tertinggi menun3ukkan 'enurunan @ang besar. Hal ini sesuai dengan asil temuan als dkk.12.-.-.5. Interleukin*; 7I/*;8 Suk$i6 dkk men@atakan baa m&(A dan 'r$tein I/*; dieks'resikan 'ada 'lak ater$skler$sis dari a$rta tikus @ang tela diilangkan a'$% n@a. Pemberian estradi$l selama - minggu 'ada tikus 3antan @ang tela diilangkan a'$% n@aF menun3ukkan sekresi I/*; dari segmen 3aringan a$rta menurun 5=. Hal ini menun3ukkan efek anti* ater$skler$sis estradi$l. %fek %&+ atau H&+ 'ada I/*; terlarut 'ada anita '$stmen$'ause masi ink$nsisten. Bebera'a 'enelitian mengatakan adan@a 'eningkatan kadar I/*; sedangkan 'enelitian kami dan bebera'a @ang lain menun3ukan tidak adan@a 'erbedaan @ang bermakna. Berdasarkan 'en3elasan diatas da'at disim'ulkan baa inflamasi 'ada anita '$stmen$a'use berariasi karena 'emberian H&+ $ral meningkatkan kadar ,&P dan sebalikn@a menurunkan ,AsF ,P*1F +(*A terlarut @ang ber'eran dalam resik$ kardi$askular. eski'un efek aal dari estr$gen $ral terada' ,&P adala 'eningkatan ,&P. Peningkatan ini mengilangkan efek menguntungkann@a dan men@ebabkan 'eningkatan resik$ infark mi$kardial 'ada taun 'ertama tera'i dengan H%&S.
!
Pemberian %stradi$l men@ebabkan 'enurunan ,&P dan 'enurunan 'lasmin$gen a6tiat$r inibit$r 7PAI*18. Hing$rani dkk mela'$rkan baa inflamasi sistemik akut $le aksin SFt@'ii mengganggu dilatasi tergantung end$tel 'ada manusia. &aCa dkk mela'$rkan baa dilatasi
%low-mediated terganggu 'ada $rang deasa dengan askuli tis nekr$tik sistemik.
seingga
su'resi
inflamasi
akan
memberikan
efek
menguntungkan 'ada end$tel. %&+ dan H&+ mem'erbaiki dilatasi tergantung end$tel
'ada anita '$stm en$'ause. eski' un efek H&+
atau'un %&+ 'ada anita '$stmen$'ause adala diergen 'emberian $ral meningkatkan kadar ,&PF teta'i menurunkan kadar ,AsF ,P*1F +(*A larut. Penurunan m$lekul 'erlekatan sel @ang larutF kem$kinF dan sit$kin melindungi 'erkembangan ater$skler$tik..1-F2=
Gambar 11. %str$gen mem$dulasi res'$n in3uri askuler 'ada kultur sel end$tel. 12.-.-.;. Pengaru Pr$angi$genik dan Antia'$'t$sis %str$gen %str$gen memi6u reend$telialisasi 6e'at setela in3ur@F estr$gen bersifat antia'$'t$sisF mengambat 'r$liferasi sel $t$t '$l$s askulerF meningkatkan eks'resi 'r$stasiklin dan (. &a'id reend$telialisasi @ang
!!
di'i6u $le estr$gen setela in3uri askuler karena 'eningkatan eks'resi l$6al
)ascular-$ndotelial-Growth-Factor
70%G8.
Baa
estr$gen
memiliki '$tensi 'r$angi$geni6 melalui mekanisme @ang multifakt$r. Baik melalui 'eningkatan eks'resi 0%G dan rese't$rn@aF meningkatkan sintesis (F memi6 u eks'resi #ascular adhesion molecule s dan integrinF dan mengaambat a'$'t$sis sel end$tel. %ks'resi 'ermukaan dari integrin >1F:5F:; di sel end$tel diatur $le estradi$l. Peningkatan integrin ini memi6u 'erlekatan F migrasiF 'ertumbuanF dan diferensiasi sel end$telF seingga dikatakan estr$gen ber'eran dalam angi$genesis.1#F2= %str$gen 3uga memiliki '$tensi mengambat a'$'t$sis 'ada kultur sel %nd$tel manusia 7H<0%,8 melalui ker3a @ang bergantung rese't$r %str$gen. Sel end$tel mengalami a'$'t$sis karena 'a'aran +(:F i'erglikemiaF stress $kidatifF dan tingin@a kadar asam lemak. A'$'t$sis da'at ter3adi melalui 3alur receptor-mediated @ang distimuli $le +(: dan as)interaksi as ligan @ang mengaktifkan 6as'ase*" melalui kematian 'r$tein ada'ter d$main atau melalui 3alur receptor-independent @ang dimediasi
'ele'asan
mengaktifkan
sikt$kr$m
6as'ase*#.
,
A'$'t$sis
mit$k$ndria end$tel
@ang
sendiri
selan3utn@a
bukanla
aksi
'r$inflamasi. +eta'i bila ter3adi a'$'t$sis berlebian akan meningkatkan 'ermeabilitas end$tel. %sk'resi sit$kin l$6alF dan 'engambilan m$n$sit ke subend$tel. Pr$ses*'r$ses tersebut ditamba 'eningkatan 'r$liferasi sel $t$t '$l$s askuler akan meningkatkan ater$s6ler$sis. %str$gen melalui 'enekanan +(:F 'enekanan stress $ksidatifF dan 'engambatan eks'resi ligan as seingga akan menekan a'$'t$sis. %str$gen men6ega 'ele'asan sit$kr$m , mit$k$ndria seingga menekan a'$'t$sis dari 3alur receptor-
independen2 2= 2.-.4. Pengaru ardi$'r$teksi 'ada In3uri &e'erfusi Penelitian $le B$$t dan Helle men@atakan baa dengan 'enambaan 1!>*%stradi$l 'ada anita @ang $arium@a intak dan @ang tela di$arekt$mi menun3ukkan baa in3uri karena iskemi)re'erfusi lebi sedikit 'ada kel$m'$k @ang $ariumn@a intak. ang dkk
!"
men@atakan baa in3uri iskemi)re'erfusi 'ada anita lebi sedikit dibandingkan kel$m'$k 'ria. Gabel dkk men@atakan baa +ikus >%& mengalami keilangan 'r$teksi terada'
iskemiaF seingga
dikatakan baa %&>* ber'eran dalam kardi$'r$teksi.22F2ekanisme kardi$'r$teksi $le %str$gen se6ara langsung melalui fungsi meme'ertaankan kadar dan aksi (itrit kside melalui mekanisme gen$mi6 dan n$ngen$mik. ekanisme @ang masi mungkin terlibat adala metab$lisme karb$idrat 'ada anita @ang lebi ban@ak ter3adi dibandingkan metab$lisme asam lemak. %fek 'r$teksi dari bertamban@a $ksidasi gluk$sa selama iskemia)re'erfusi seingga 'ada 'emberian %stradi$l akan meningkatkan $ksidasi gluk$sa selama re'erfusi tan'a adan@a berbagai efek glik$lisis. Eu dkk men@atakan adan@a 'eningkatan +(: 'ada dara di k$r$ner dan 'ada entrikel kiri 'ada tikus @ang dikurangi estr$genn@a ketika ter3adi iskemia. Pemberian %str$gen akan menurunkan +(:. Pemberian estr$gen 'enelitian $le Eu ini dikatakanmenurunkan +(:F mem'erbaiki fungsi entirkl kiriF mengurangi a'$'t$sisF dan mengurangi 'ele'asan /DH. 2-F24 2.-.5. Pengaru %str$gen 'ada Hi'ertr$fi Jantung Ban@ak 'enelitian @ang mengatakan baa %str$gen da'at mem'erlambat 'r$ses i'ertr$fi 3antung. +ikus betina @ang di* arektr$mi 70E8 ,5!B/); diberikan %str$gen melalui mini'um's dan dida'atkan i'ertr$fi 3antung @ang lebi sedikit dibandingkan 'la6eb$ setela dilakukan k$nstriksi transa$rtik. Sesuai dengan temuan iniF baa +ikus Betina mengalami i'ertr$fi 3antung @ang lebi sedikit dibandingkan +ikus Jantan 'ada 'enelitian +ikus ,5!B/); @ang di k$nstriksi transa$rtik selama 2 minggu. $nstriksi transa$rta 'ada 'enelitian tersebut ditu3ukan untuk membuat simulasi 'en@ebab i'ertensi terban@ak 'ada manusia seingga diara'kan mun6ul 25
gambaran i'ertr$fi karena 'ressure $erl$ad. Sedikitn@a tingkat i'ertr$fi 3antung 'ada tikus betina ini akan ilang bila +ikus betina keilangan %&> n@a. Seingga dikatakan baa %&> ber'eran dalam 'engurangan i'ertr$fi 3antung. +ikus betina 0E
!#
liar dan tikus @ang diambil %&: n@a menun3ukkan baa keduan@a akan mengalami sedikit i'ertr$fi bila dibandingkan kel$m'$k @ang menggunakan 'la6eb$ dan 'enurunan ,al6ineurin A. Sedangkan tikus @ang tela dimatikan %&>n@a kemudian diberikan %str$genF tidak menun3ukan i'ertr$fi 3antung.2; esim'ulann@a adala adan@a mengurangi
i'ertr$fi
3antung
'eran
'ada
'enting
anita
dan
%&>
dalam
men@ebabkan
rem$deling @ang lebi baik. Dan menegaskan baa %&: tidak ber'eran ban@ak 'ada fungsi 'r$teksi dari 'ressure $erl$ad i'ertr$fi. %fek inibisi %str$gen ini akan ilang 'ada tikus @ang kekurangan ,al6ineurin A. Seingga dikatakan baa efek menguntungkan %str$gen dalam mengatasi i'ertr$fi 3antung adala akibat dari degradasi ,al6ineurin A @ang dimediasi %str$gen. 25F2; 2.-.;.Pengaru %str$gen 'ada Pr$fil /i'id %str$gen mem'engarui sistem kardi$askular se6ara tidak langsung melalui efekn@a 'ada fakt$r resik$ kardi$askular se'erti 'r$fil li'id. %str$gen mem'engarui 'r$fil li'id melalui 3alur gen$mi6 dimana %str$gen &ese't$r mem'engarui upregulasi a'$li'$'r$tein e'ar.4.1# %str$gen mengurangi akumulasi k$lester$l di 3aringan 'erifer dan meningkatkan ekskresi biliaris. %str$gen menurunkan 5*15 sekitar t$tal k$lester$l dan /D/ karena 'eningkatan rese't$r /D/ e'ar dan 'eningkatan katab$lisme
/D/ dan
bersian
/D/.
%str$gen
3uga
menurunkan li'$'r$tein a 7/'a8 dan meningkatkan HD/ sekit ar 1= dengan menurunkan rese't$r HD/ di e'ar. %str$gen meningkatkan +rigliserida Plasma sekitar 2=*25. /i'$'r$tein a adala
sebua
li'$'r$tein @ang memiliki bentuk struktural /D/ dan 'lasmin$gen @ang di@akini memiliki efek 'r$ater$genik dan antitr$mb$litik. /'7a8 meningkat kadarn@a ketika men$'ause.4F1# %str$gen 3uga memiliki efek anti$ksidan seingga mengurangi $ksidasi /D/ k$lester$l dan meningkatkan bi$aktifitas ( end$tel. Dikatakan 3uga baa H&+ memiliki efek menguntungkan 'ada Remnant
Lipoprotein 'artikel 7&/P8F dan tidak mem'engarui +rigliseride. &/P
!$
adala 'artikel li'id @ang 'aling ater$genik dan 'aling ber'eran dalam disfungsi end$tel. %fek estr$gen 'ada k$nsentrasi serum li'id adala asil dari efek @ang dimediasi %str$gen 'ada eks'resi e'ar dari gen a'$'r$tein.14 Seingga dikatakan baa efek menguntungkan %str$gen 'ada 'r$fil li'id dan li'$'r$tein tergantung 'ada d$sis dan 3enis estr$gen serta rute 'emberian. Penelitian menggunakan %str$gen transdermal asiln@a baa tidak mem'engarui li'id dan li'$'r$tein serum karena tidak melalui e'ar seingga fungsin@a di e'ar tidak beker3a. Studi 'ada manusia dan ean menun3ukkan baa rasi$ 'enurunan /D/ t$tal dan 'embersian
dan
metab$lisme
ester
k$lester$l.
HD/ memi6u
Sebua
'enelitian
menggunakan 2=m6g %t@n@l %stradi$l 'lus 1==m6g /e$n$rgestrel 'ada anita belum men$'ause menun3ukkan 'enurunan HD/*, dan sedikit 'eningkatan /D/*, dan +rigliserid.14 2.-.!. Pengaru %str$gen 'ada Hem$stasis %str$gen
mem'engarui
keseimbangan
em$stasis
melalui
ker3an@a 'ada rese't$r estr$gen kemudian mem'engarui e'ar dalam mengeks'resikan gen*gen 'r$tein k$agulan dan fibrin$lisis. Hal ini 3uga masi bergantung 'ada geneti6F karena anita 'ada bebera'a anita fungsi em$stasisn@a lebi sensitif. Pada anita '$stmen$'ause kadar fakt$r 0IIF akt$r 0$n illebrantF Plasmin$gen A6tiat$r inibit$r*1 7PAI*18F dan ibrin$gen meningkat. P$st dkk men@atakan baa 'emberian 1!*> %stradi$l selama satu taun akan menurunkan fibrin$genF akt$r 0IIF t*PAF dan PAI*1. ;F2!
2.-.". Pengaru %str$gen 'ada Sistem &enin Angi$tensin Sistem &enin Angi$tensin adala 'engatur utama tekanan daraF 6airanF dan keseimbangan elektr$lit. Perbedaan angka ke3adian i'ertensi dan gagal 3antung antara 'ria dan anita di'erkirakan melibatkan 'engaru $rm$ne estr$gen 'ada aktifitas sistem &enin angi$tensin. $m'$nen utama sistem &enin angi$tensin adala
!%
1. Angi$tensin$gen 7Ang$8F 'r$tein gl$buler @ang di'r$duksi dan disekresikan $le e'arF @ang bertindak sebagai substrat untuk renin. 2. &eninF enCim @ang di'r$duksi $le sel 3ukstagl$merular dan dile'askan dari gin3al ke dara sirkulasi @ang mengkatali sir idr$lisis Ang$ men3adi deka'e'tida Angi$tensin I -. Angi$tensin I diuba men3adi Angi$tensin II $le A,%F di'e'tidil karb$ksi'e'tidase 4. Angi$tensin II berinteraksi dengan rese't$r tertentu 'ada berbagai target $rganF dimana A+ 1 terikat di membrane dan berikatan dengan 'r$tein GF sedangkan A+2 @ang tidak berikatan dengan 'r$tein G. Ganten dkk mengatakan baa $rm$n seks ber'eran dalam mengatur tekanan dara dengan meningkatkan m&(A*&enin dan tingkat eks'resi gen dari 3aringan ekstra renal se'erti 3antungF glandula adrenalF dinding 'embulu dara dan $tak. Penelitian eks'erimental 3uga men@atakan baa $rm$n $arium ber'eran dalam aktifasi sistem &enin angi$tensin
dan
3uga
kemungkinan
S'$ntaneusl@*H@'ertensie*&ats7SH&8
(atriureti6
Pe'tideF
@ang di$arekt$mi
karena memiliki
kadar renin @ang lebi renda dan m&(AAng$ e'ar dan gin3al @ang lebi renda dan baik 'ada SH&*Str$ke*'r$ne 7SH&SP8 dan tikus transgeni6 +G&7m&en28 2! @ang membaa gen renin di glandula saliar@F $ariekt$mi menurunkan tekanan daraF imun$reaktifitas AngII dan renin aktif.2"F2# Pengaru estr$gen 'ada sistem rini angi$tensin masi k$m'leks karena efek 6$unter*regulasi estr$gen @aitu 'ada satu sisi meningkatkan angi$tensin$gen sebagai substratF dan di sisi lain ter3adi 'enurunan A,% dan rese't$r A+1. Pada akirn@a dengan menggunakan eks'erimen @ang suda dibuat seakurat mungin dida'atkan baa efek estr$gen adala 'enekanan sistem &enin angi$tensinF meski'un 'ada 'engukuran kadar k$m'$nen*k$m'$nen ini dalam tubu sulit dibandingkan a'alagi dalam a'likasi klinis. +eta'i bukti*bukti ilmia ini masi da'at di3adikan alasan mengenai 'erbedaan sistem &enin angi$tensin 'ada kedua 3enis kelamin. -=
!&
Sekitar 15 taun lalu dikatakan baa %str$gen meningkatkan aktifitas
sistem
&enin
angi$tensin.
Sekarang
bersamaan
dengan
'engukuran kadar renin 'lasma dan 3uga semakin 3elasF 'eran A,% dan res'et$r A+1 menun3ukkan sebalikn@a. Hean 6$ba @ang distimuli sistem renin
angi$tensinn@a
dan
men3adi
i'ertensiF
akan
mengalami
'engambatan 'ada 'embentukan Angi$tensin$gen II dan 'enurunan tekanan dara dengan 'emberian tera'i estr$gen. Angi$tensin$gen @ang meru'akan substrat dari &enin disintesis di e'ar. Angi$tensin$gen berada dalam k$ntr$l '$sitif estr$gen karena adan@a 5flanking regi$n dari gen angi$tensin$gen 'ada %&%. Pada 'r$m$ter %&% estr$gen memi6u sintesis angi$tensin$gen
seingga
kadar
angi$tensin$gen
'ada
anita
'remen$'ause lebi tinggi 'ada 'ria. Pemberian %&+ akan meningkatkan eks'esi m&(A Ang$ seingga kadar angi$tensin$gen di sirkulasi meningkat. Pemberian estr$gen $ral @ang berlebian akan meningkatkan k$nsentrasi estr$gen di ena '$rta seingga ter3adi 'eningkatan kadar Angi$tensin$gen sedangkan 'enggunaan estr$gen transdermal tidak. -= Daulu 'engukuran kadar renin masi terbatas 'ada 'engukuran aktifitas
renin
'lasma.
Dimana
'engukurannn@a
bergantung
'ada
angi$tensin$gen sebagai subtsratn@a. Seingga kadar angi$tensin$gen @ang tinggi menandakan aktifitas renin @ang tinggi. Hal ini diangga' kurang $b@ektif. emudian ditemukan met$de 'engukuran Plasma &enin ,$n6entrati$n Assa@ dan 'engukuran langsung renin menggunak an dire6t imun$metri6. Penelitian terbaru dengan menggunakan dire6t assa@F kadar enCim renin 3ustru menurun karena stimuli estr$gen. Di'erkirakan karena mekanisme m$lekular dari estr$gen @ang menurunkan aktifitas sim'atis. Su'resi sistem saraf sim'atis maka akan menurunkan 'r$duksi renin di ma6ula densa melalui elemen ,&%B di 'r$m$ter renin. 2# Pengaru estr$gen dalam sistem &enin angi$tensin ini berbeda tergantng rute 'emberian dan k$nteks klinisn@a. adar estr$gen 3uga membedakan 'engarun@a. D$sis fisi$l$gis atau'un d$sis renda estr$gen ek$gen berbeda 'engarun@a dengan d$sis tinggi estr$gen sintesis. +ikus
!'
transgeni6
@ang
didesain
renin-relati%-hypertension
menun3ukkan
'erbedaan 'engaturan tekanan dara @ang bermakna 'ada kedua 3enis kelamin. Pada two-kidney-one-clip rats 721,8 aktifitas renin 'lasma lebi sedikit meningkat 'ada tikus betina dibandingkan tikus 3antan. Dan $arekt$mi memi6u 'eningkatan renin 'ada tikus tersebut seingga i'ertensi renal lebi sering mun6ul 'ada tikus 3antan atau tikus @ang di$arekt$mi.2# %str$gen menurunkan kadar A+1 melalui mekanisme gen$mik melalui rese't$r estr$gen dan men@ebabkan destabilisasi m&(A rese't$r A+1. Sekresi ald$ster$n terkait angi$tensin 3uga di'engarui status estr$gen. Bebera'a 'enelitian menun3ukakn adan@a kadar ald$ster$n @ang lebi renda 'ada anita. Pada 'enelitian dengan tikus dida'atkan baa kadar ald$ster$n 'lasma 'aling tinggi ditemukan 'ada tikus 3antan atau tikus @ang tela di$arekt$mi. 1#F-=
Gambar 1-. Pengaru %str$gen 'ada sistem &enin Angi$tensin2#
2. 4. AP/IASI /I(IS Data dari ,enters f$r Disease ,$ntr$l and Preenti$n men@atakan baa 1 dari 2.; anita meninggal karena 'en@akit kardi$askular. Sedangkan kematian akibat kanker an@a sekitar 1 dari 4.; anita. Studi
"
IS% 7$mans Is6aemia S@ndr$me %aluati$n8 $le (ati$nal Institutes $f Healt*(ati$nal HeartF /ungF and Bl$$d Institute men@atkan baa adan@a reaktifitas abn$rmal k$r$nerF disfungsi mikr$askulerF dan mikr$emb$li distal ber'eran 'ada tinggin@a angka kematian anita ini. Pen@akit kardi$askular meningkat 'ada dekade setela men$'auseF dimana kadar estr$gen men3adi sangat renda. anita 'ada dekade ke*5 memiliki kadar k$lester$l @ang lebi tinggi dibandingkan 'ria dan mengalami 'enurunan Hig Densit@ /i'$'r$teinF 'eningkatan /D/F ketidakseimbangan fakt$r*fakt$r k$agulasi dan fakt$r inflamasiF berkurangn@a keseimbangan t$nus askuler @ang ketika usai 'remen$'ause di'engarui $le tinggin@a kadar %str$gen. anita memiliki kadar ,&P @ang lebi tinggi dibandingkan 'ria sekitar 2 sam'ai 5= kali lebi tinggi seingga ke3adian 'en@akit aut$immune @ang dimediasi inflamasi lebi ban@ak. Hal ini men3adikan inflamasi ber'eran 'enting 'ada 'erbedaan ke3adian kardi$askular 'ada 'ria dan anita.Gangguan 'ada siklusi $ulasi n$rmal karena defisiensi estr$gen dan disfungsi i'$talamus atau karena siklus menstrual @ang irregguler 'ada anita 'remen$'ause dikaitkan dengan resik$ ater$s6ler$sis k$r$ner dan ke3adian kardi$askuler @ang lebi tinggi. Berbagai 'en@akit 'ada askuler mengenai anita dan dikaitkan 'ada siklus menstruasin@a. nset ater$s6ler$sis 'ada anita @ang mun6ul lebi lambat dari'ada 'ria diubungkan dengan disfungsi mikr$askuler. Han dkk melakukan ultras$und intraas6ular dan 'enilaian rekatifitas k$r$ner dan menun3ukkan baa 'ria lebi ban@ak mengalami ater$ma dan disfungsi end$tel e'ikardial sedangkan anita lebi ban@ak 'ada
[email protected]
"1
Gambar 14. Pr$ses Pen@akit Jantung Iskemi 'ada anita. 2
(urses Healt Stud@ adala studi k$$rt 'r$s'ektif 'ada 121.!== 'eraat anita usia -=*55 taun dimulai 'ada taun 1#!; di Amerika serikat. Pada taun 1#"2 dilakukan aan6ara 'ada "2.4-# sam'el mengenai siklus menstruasi mereka 'ada usia 2=*-5 taun a'aka teratur atau tidakF setela 14 taun f$ll$ u'F dida'atkan asil baa anita @ang mengaku memiliki siklus menstruasi irregular 'ada usia 2=*-5 taun memiliki resik$ kardi$askuler @ang lebi tinggi dibandingkan kel$m'$k @ang menstruasin@a regular. etidakteraturan siklus menstruasi sebagian besar disebabkan $le P$likistik ari Sindr$m 7P,S8. Pada Sind$rm P$likistik ari 7P,S8 ge3alan@a adala $lig$men$reaF an$ulasiF andr$gen berlebiF dan resistensi insulin. Selain P,S 'en@ebab lain adala 'remature men$'ause.-1F-2F--
"
BAB 3 KESIMPULAN
%str$gen sebagai $rm$n turunan ster$id memerlukan rese't$r 'r$tein untuk mem'erantarai ker3an@a. Pada sistem kardi$askulerF dida'atkan adan@a 'en@ebaran &ese't$r %str$gen seingga mem'erkuat bukti baa estr$gen memiliki aksi 'ada sistem kardi$askuler. %str$gen da'at beker3a dalam 3angka aktu lama melalui efek gen$mik*n@a @ang mengasilkan eks'resi fungsi 'r$tein tertentu. %fek gen$mik ini di'erantarai
$le
&ese't$r
%str$gen
(uklear
dan
mem'erantarai
transkri'si ingga eks'resi 'r$tein. %str$gen membantu mensu'resi marker*marker inflamasiF mem'erbaiki 'r$fil li'$'r$teinF mengurangi $ksidasi 'ada /i'$'r$teinF meningkatkan eks'resi dan aktifasi (F mengurangi i'ertr$fi m@$6ardF dan efek kardi$'r$ teksi adala 6$nt$* 6$nt$ efek gen$mik %str$gen. ungsi 6e'at %str$gen ter3adi melalui mekanisme n$ngen$mik. %fek n$ngen$mik ini ter3adi di'erantarai $le rese't$r %str$gen di membran sel @ang beker3a dengan mengaktifkan 3alur PI-)Akt dan AP @ang mem'engarui sintesis end$telial ( sintase seingga meningkatkan 3umla ( @ang mem'engarui t$nus askuler. Hasil akirn@a adala as$dilatasi 'embulu dara @ang bergantung end$tel. ungsi 'engaturan t$nus 'embulu dara @ang di'ertaankan $le %str$gen ini memberikan efek 'r$teksi ketika ter3adi in3uri askuler @ang bila bersifat kr$nik akan menginisasi 'r$ses ater$s6ler$sis. ungsi 'r$teksi dari %str$gen ini menurun bila anita memasuki masa men$'ause dimana kadar estr$gen saat itu men3adi sangat rendaF dan a'abila se$rang anita memiliki siklus menstruasi @ang tidak teratur 7$lig$men$rea8. Sebagian besar $lig$men$rea dikarenakan sindr$ma '$likistik $ar@ dimana 'ada sindr$ma ini ter3adi i'erandr$gen dan siklus menstruasi @ang an$ulasi. $ndisi ini dikaitkan dengan 'eningkatan resik$ kardi$ask uler dibandingkan anita @ang siklus menstruasin@a teratur.
"!
Gambar 14. ekanisme ker3a estr$gen melalui gen$mi dan n$ngen$mik.5
Fungsi4fungsi prot*si *strog*n 0ang didapat dari /*r/agai studi *pid*-io+ogi dan *sp*ri-*nta+ -asi diarapan -a-pu -*-/*rian *untungan pada p*n3*gaan atau p*r/aian p*n0ait ardioasu+*r.
DAFTAR PUSTAKA
""
1. ikk$la +SF ,larks$n +B. %str$gen re'la6ement tera'@F ater$s6ler$sisF and as6ular fun6ti$n. ,ardio#asc Res. 2==2 L 5- ;=5*;1# 2. $nteir$ &F Hindawi +ei?eiraF 'u(lishing ,alau ,. %str$gen . 2=14 Signaling inflammati$n. ,orporation 1*21 in metab$li6 -. Sa /JF Bugia rdini &F erC ,(. $men and is6a emi6 eart disea se. 3 !m ,oll ,ardiol. 2==#L5415;1*!5 4. ur'@ %. %str$gen signaling and 6ardi$as6ular Disease. ,irc Res . 2=11L1=#;"!*;#; 5. endels$n %F aras &H. +e Pr$t e6tie %ffe6t $f %str $gen $n +e ,ardi$as6ular S@stem. $ngl 3 .ed. 1###L -4= 1"=1*1"=" ;. G$ua /F +sats$ulis A. +e &$le f %str$gens In ,ardi$as6ular Disease In +e Aftermat f ,lini6al +rials. H4R.4$S 2==4F -7-81!1*1"!. Gan$ng . +e G$nads Deel$'ment and fun6ti$n $f te re'r$du6tie s@stem in &eie $f edi6al P@si$l$g@*21 st %d. San ransis6$. 6Gra* Hill.2==-. ". Gu@t$n. isi$l$gi anita sebelum eamilan dan H$rm$n*H$rm$n anita dalam Buku A3ar isi$l$gi ked$kteran %disi 11. Jakarta. %G,. 2==; #. urra@ &F et al. er3a H$rm $n dan +ransduksi Sin@al dalam Bi$ kimia Har'er edisi 2!. 2==;4!"*4#5. 1=. /ein %&. Gen$me and H$rm$nes Gender Differen6es in P@si$l$g@ Inied &eie ,ell /$6aliCati$nF P@si$l$g@F and n$ngen$mi6 a6ti$ns $f estr$gen re6e't$rs. 3 !ppl 'hysiol. 2==1L #1 1";=*1";! 11. (ils$n SF akela SF +reuter %F et al. e6anism $f %str$gen A6ti$n. !m 'hysiol Re#. 2==1L "1 15-5*1555. 12. e@er &F Bart$n . %&:F %&*>F dan g'%& n$ el as'e6ts $f $estr$gen re6e't$r signaling in ater$s6ler$sis. ,ardio#asc Res. 2==#L"-;=5*;1=. 1-. $ . %ffe6ts $f %str$gen $n te as6ular all as$m$t$r fun6ti$n and inflammati$n. ,ardio#asc Res. 2==2 L 55 !14*!2; 14. S6ulC %F et al. %stradi$l*ediated %nd$telial (itrit ?ide S@tase Ass$6iati$n it eat s$6k 'r$tein #= reuires aden$sine m$n$'$s'ate*de'endent 'r$tein kinase. ,irc. 2==5L 111 -4!-*"= 15. Ha@nes PF et al. membrane estr$gen re6e't$r engagement a6tiates end$telial nitrit $?ide s@ntase ia te PI-*inase*Akt Pata@ in Human %nd$telial ,ells. ,irc Res. 2===L "!L ;!!*;"2 1;. /i EPF et al. %ffe6 t $f end$gen$us estr$gen $n end$telial fun6ti$n in $men it 6$r$nar@ eart disease and its me6anism. ,lin ,him !cta . 2==4L --#1"-*1"" 1!. Pa6ker ,S. %str$gen 'r$te6ti $nF $?idiCed /D/F end$teli al d@sfun6ti$n and as$rela?ati$n in 6ardi$as6ular disease (e insigts int$ a 6$m'le? issue. ,ardio#asc Res. 2==! L !- ;*! 1". S$brin$ AF ied $ PJF ($ella SF et al. estradi$l sele6tiel@ stimulates end$telial 'r$sta6@6lin 'r$du6ti$ n tr$ug estr$gen re6e't$r*:. 3ournal o% .olecular $ndocrinology. 2=1=L 44 2-!*4;
"#
1#. $nsale %F et al. %stradi$l 6$untera6ts $?idiCed /D/*indu6ed as@mmetri6 dimet@larginine 'r$du6ti$n b@ 6ultured uman end$telial 6ells. ,ardio#asc Res. 2==!L!-;;*!2. 2=. ,akrabarti SF /ek$ntsea F Daidge S+. %str$gen is a $dulat$r $f 0as6ular Inflammati$n. I
mediates male*fema le differen6es in te deel$'ment $f 'ressure $erl$ad @'ertr$'@. !m 3 'hysiol Heart ,irc 'hysiol. 2==5L 2"" H4;#*!; 2;. Pedram AF et al. %str$gen Ini bits ,ardia6 H@'er tr$'@ &$le $f %str$gen &e6e't$r*> t$ Inibit ,al6ineurin. $ndocrinology. 2==" JulL 14#7!8--;1* --;# 2!. 0igen ,F et al. P$stmen$'ausal $ral estr$gen tera'@ affe 6ts em$stati6 fa6t$rsF but d$es n$t a66$unt f$r redu6ti$n in te 'r$gressi$n $f sub6lini6al ater$s6ler$sis. 3 Throm( Haemost. 2==!L 512=1*12=" 2". B$ld /. %str$g enF natriureti6 'e'tides and te &enin 9 angi$tensin S@stem. ,ardi$as6ular &esear6. 2==# L 41 524*5-1 2#. is6er F Baessler AF S6unkert H. &enin angi$tensin s@stem and gender differen6es in te 6ardi$as6ular s@stem. ,ardio#asc Res. 2==2L 5- ;!2*! -=. (i6kenig GF et al. Differential effe6ts $f estr$gen and 'r$gester$ne $n A+1 re6e't$r gene e?'ressi$n in as6ular sm$$t mus6le 6ells. ,irc. 2==L1=21"2"*--1. Sa /JF et al. '$stmen$ 'ausal $men it a ist$r@ $f irregular menses and eleated andr$gen measurements at ig risk f$r $rsening 6arias6ular eent*free surial results fr$m te nati$nal institutes $f ealt 9 nati$nal eartF lungF and bl$$d institute s'$ns$red $mens is6aemia s@ndr$me ealuati$n. 3 ,lin $ndocrinol .eta(. 2=="L #-748 12!;*"4 -2. S$l$m$n ,GF et al. menstrual 6@6le irregularit@ and risk f$r future 6ardi$as6ular disease. 3 ,lin $ndocrinol .eta(. 2==2L"! 2=1-*! --. ang %+F et al. enstrual irregularit@ and 6ardi$as6ular m$rtalit@ 2 3 ,lin $ndocrinol .eta(. 2=11L #;718 %114*".
"$
