BAB I PENDAHULUAN 1.1
Latar Belakang
Patologi adalah salah satu dasar ilmu kedokteran, dan memiliki peranan yang sangat fundamental. Sering kali diagnosis suatu penyakit ditegakkan dengan pemeriksaan histopatologi, pengertian patologi dalam arti yang luas adalah bagian dari ilmu kedokteran yang mengamati sebab dan akibat dari terjadinya penyakit atau kelainan pada tubuh. Namun pengertian patofisiologi sendiri adalah reaksi fungsi tubuh terhadap suatu penyakit yang masuk ke dalam tubuh. Mekanisme adaptasi sel terdiri dari organisasi sel yaitu unit kehidupan, kesatuan lahiriah yang terkecil menunjukkan bermacam-macam fenomena yang berhubungan dengan hidup dan selalu berbuhungan dengan karakterristik makh makhlu luk k hidu hidup p yaitu yaitu berep berepro rodu duks ksi, i, tumbu tumbuh, h, melak melakuk ukan an metab metabol olism ismee dan dan beradaptasi terhadap perubahan internal dan eksternal. Rege Regene neras rasii adala adalah h pros proses es pert pertum umbu buhan han dan dan perk perkem emba bang ngan an sel yang yang bertujuan untuk mengesi ruang tertentu pada jaringan atau memperbaiki bagian yang yang rusak. rusak. Regene Regenerasi rasi merupak merupakan an proses proses yang yang begitu begitu pentin penting g artiny artinyaa bagi bagi kehidupan makhluk hidup. Tanpa regenerasi maka tubuh organisme tak akan ada yang yang semp sempur urna. na. alam alam tubu tubuh h makh makhlu luk k hidu hidup p terda terdapa patt kemam kemampu puan an untu untuk k melaku melakukan kan regene regenerasi rasi pada pada tingka tingkatt sel atau jaringa jaringan n sedangk sedangkan an pada pada he!an he!an tertentu mampu melakukan regenerasi pada tingkat organ.
1
BAB II PEMBAHASAN
Regenerasi sel adalah proses pembentukan sel untuk menggantikan sel yang mati yang diatur mulai tingkat terkecil dalam sel tubuh kita. Setiap saat sel pada tubuh ada a da yang mati dan setiap itupula lahir sel yang menggantikannya atau disebu disebutt proses proses regener regenerasi. asi. Setiap Setiap bagian bagian tubuh tubuh dari dari manusi manusiaa selalu selalu bergan berganti. ti. "erbagai jenis sel darah merah setiap hari ada yang mati dan hancur, namun sumsum tulang membentuk sel darah merah yang baru. Proses regenerasi dalam banyak hal mirip dengan proses perkembangan embri embrio. o. Pemb Pembel elah ahan an yang cepat cepat,, dari dari sel-s sel-sel el yang yang belu belum m khus khusus us timb timbul ulah ah organisasi yang kompleks dari sel-sel khusus. Proses ini melibatkan morfogenesis dan diferensiasi seperti perkembangan embrio akan tetapi paling tidak ada satu cara proses regenerasi yang berbeda dari proses perkembangan embrio. 2.1 Pengendalian Pertumbuhan dan Difereniai Difereniai Sel
Secara umum, jumlah sel yang ada pada suatu jaringan merupakan fungsi kumulatif anatra masuknya sel baru dan keluarnya sel yang ada pada populasi. Masuknya sel baru ke dalam populasi jaringan sebagian besar ditentukan oleh kecepatan proliferasinya, sementara sel dapat meninggalkan populasinya karena kematian sel ataupun karena berdiferensiasi menjadi sel lain. Mekanisme perbaikan jaringan terdiri dari regenerasi dan pembentukan parut. Setelah terjadi cedera ringan, yang merusak hanya jaringan epitel penyembuhan terjadi dengan regenerasi. #edera yang lebih parah dengan kerusakan pada jaringan ikat, perbaikan adalah dengan pembentukan bekas luka. $%ambar &'.
2
%ambar &. Mekanisme perbaikan jaringan.
Mening Meningkatn katnya ya jumlah jumlah sel dalam dalam popula populasi si tertent tertentu u dapat dapat terjadi terjadi karena karena peningkatan proliferasi ataupun karena penurunan kematian atau diferensiasi sel $%ambar ('.
%amba %ambarr (. Meka Mekani nisme sme yang yang meng mengatu aturr popu popula lasi si sel. sel. )uml )umlah ah sel yang yang dapa dapatt berubah dengan meningkat atau menurunnya angka kematian sel $apo $apopt ptos osis is'' atau atau melal melalui ui peru peruba baha han n pada pada angk angkaa prol prolif ifera erasi si atau atau diferensiasi.
3
Proliferasi sel dapat dirangsang oleh faktor pertumbuhan intrinsik, jejas, kematian sel atau bahkan oleh deformasi mekanis jaringan. Mediator biokimia!i dan atau atau tekanan tekanan mekani mekaniss yangn yangn terdapa terdapatt dalam dalam lingku lingkunga ngan n mikro mikro setemp setempat at secara khusus dapat merangsang atau menghambat pertumbuhan sel. *leh karena itu, kelebihan stimulator atau ata u kekurangan inhibitor menyebabkan pertumbuhan sel yang sesungguhnya. Meskipun pertumbuhan dapat dicapai dengan memperpendek panjang siklus sel se l atau menurunkan laju sel yang hilang, kendali pengaturan yang terpenting adalah penginduksian sel istirahat $resting $resting cells' cells' pada fase %+ agar memasuk memasukii siklus siklus sel. Pentin Penting g untuk untuk diinga diingatt pula pula bah!a bah!a berbag berbagai ai sinyak sinyak dari dari lingkungan setempat tidak hanya dapat mengubah kemampuan diferensiasi dan sintesisnya. 2.1.1 Pr!liferai el n!rmal "iklu el#
Sel yang sedang berproliferasi berkembang melalui serangkaian tempat dan fase yang sudah ditentukan yang disebut siklus sel $%ambar '. Siklus sel tersebut terdiri $secara berurutan' &. (. . 0. 1.
ase ase pertum pertumbuh buhan an prasi prasinte ntesis sis & atau %& ase ase sinte sintesis sis N/ N/ atau atau S ase ase pertum pertumbuh buhan an pram pramito itosis sis ( atau %( ase ase mito mitosi siss ata atau uM ase ase %+ merupakaa merupakaan n fase sel istirah istirahat at dimana dimana sel berada berada dalam dalam keadaan keadaan fisiologis.
%ambar . Tahapan siklus sel engan engan mengec mengecual ualika ikan n jaringa jaringan n yang yang terutam terutamaa tersusu tersusun n atas atas sel yang yang mengalami diferensiasi tahap akhir dan tidak membelah, yang semuanya berada
4
dalam %+, sebagian besar jaringan matur terdiri atas sel dalam suatu kombinasi dari berbagai keadaan. Masuk dan berkembangnya sel melalui siklus sel dikendalikan melalui perubahan pada kadar dan akti2itas suatu kelompok protein yang disebut siklin. Pada Pada tahap tahapan an terte tertent ntu u sikl siklus us sel, sel, kada kadarr berb berbag agai ai sikli siklin n meni mening ngka katt setela setelah h dide didegr grad adasi asi deng dengan an cepa cepatt saat saat sel berg berger erak ak mela melalui lui siklu sikluss terseb tersebut ut.. Sikl Siklin in menjalankan fungsi regulasinya melalui pembentukan kompleks dengan $sehingga mengakti2asi ' protein yang disintesis secara konstitutif yang disebut kinase yang bergantung siklin $#3, cyclin-dependent kinases'. kinases'. 3ombinasi yang berbeda dari siklin dan #3 berkaitan dengan setiap transisi penting dalam siklus sel $%ambar 0', dan kombinasi ini menggunakan efeknya dengan memfosforilasi sekelompok substrat substrat protein protein terpilih terpilih $protein $protein fosforilat fosforilat kinase, kinase, protein protein kontraregu kontraregulasi lasi yang diseb disebut ut defo defosfo sfori rilat lat fosfa fosfata tase' se'.. osfo osforil rilasi asi dapa dapatt meni menimb mbul ulka kan n peru peruba baha han n konformasi bergantung pada proteinnya yang secara potensial dapat -
Mengak Mengakti2 ti2asi asi atau mengin menginakti akti2as 2asii suatu suatu akti2it akti2itas as en4im en4imatik atik Meng Mengin indu duks ksii atau men mengg ggan angg ggu u intera interaks ksii protei protein n Mengin Menginduk duksi si atau atau meng mengham hambat bat pengik pengikatan atan protei protein n pada pada N/ N/ Mngi Mngind nduk uksi si atau atau menc menceg egah ah kata katabo boli lism smee protei protein. n.
%ambar 0. Pengontrolan kemajuan siklus sel. #ontoh spesifik adalah #3&, yang mengendalikan transisi penting dari %( menjadi menjadi M $gambar 1'. Pada saat sel masuk ke dalam dalam %(, siklin " disintesis disintesis dan berikatan dengan #3&. 3ompleks siklin "-#3& ini diakti2asi melalui fosforilasi, kemudian kinase aktif memfosforilasi berbagai protein yang terlibat dalam mitosis, meliputi protein yang terlibat dalam replikasi N/, depolimerisasi
5
lapisan inti sel dan pembentukan spindel mitosis. Setelah pembelahan sel, siklin " dipecah melalui jalur proteasom yang tersebar luas. Sel tidak akan mengalami mitosis lebih lanjut sampaai terdapat rangsang pertumbuhan dan sintesis siklin yang baru.
%ambar 1. Regulasi akti2itas #3 & kinase oleh siklin " pada perubahan fase %( M.
Selain dari sintesis dan pemecahan siklin, komples siklin-#3 juga diatur melalui pengikatan inhibitor #3. 3ompleks ini sangat penting dalam mengatur tahapan siklus sel $%&
S dan %(
M', yaitu tahapan saat sel memeriksa bah!a
N/-nya N/-nya telah direplikasi dengan cukup atau semua kesalahan telah dipulihkan dipulihkan sebel sebelum um berg berger erak ak lebi lebih h lanj lanjut ut $%amb $%ambar ar 5'. 5'. 3ega 3egaga gala lan n peman pemanta tauan uan secar secaraa memadai memadai terhada terhadap p keakur keakuratan atan replik replikasi asi N/ akan akan menyeb menyebabk abkan an akumul akumulasi asi mutasi dan tranformasi ganas yang mungkin terjadi. *leh karena itu, sebagai contoh contoh,, pada pada saat N/ dirusak dirusak $misaln $misalnya ya oleh oleh irasias irasiaso o ultra2 ultra2iol iolet' et',, protein protein supreso supresorr tumor tumor TP1 TP1 $dulu $dulu p16 p16 yaitu yaitu suatu suatu protei protein n fosfor fosforilas ilasee dengan dengan berat berat molekul 1 k' akan distabilkan dan menginduksi transkripsi.
6
%ambar 5. Siklus sel. %ambaran ini menunjukkan fase siklus sel $%+, %&, %(, S, dan dan M', M', loka lokasi si titi titik k pemb pembat atas asan an %&, %&, %& 7 S dan dan %( 7 M taha tahap p pemeriksaan siklus sel. Sel-sel jaringan labil seperti epidermis dan salura saluran n pencern pencernaan aan merupa merupakan kan sel yang yang berada berada pada pada siklus siklus terus terus menerus6 Sel-sel stabil seperti hepatosit berada pada tahapan diam tetapi dapat memasuki siklus sel6 sel permanen seperti neuron dan miosit jantung tidak memiliki kemampuan untuk berproliferasi.
2.1.2 P!teni Pr!liferatif $eni Sel %ang Berbeda
"edasarkan kemampuan regenerasi serta hubungannya terhadap siklus sel, sel tubuh tubuh dibagi dibagi menjad menjadii tiga tiga kelom kelompok pok.. engan engan pengec pengecual ualian ian jaringa jaringan n yang yang terutama tersusun atas sel permanen yang tidak membelah $misalnya otot jantung dan saraf', sebagian besar sel matur memiliki perbandingan jumlah yang beragam antara sel yang terus membelah, sel istirahat yang terkadang kembali ke siklus sel, dan sel yang tidak membelah. 3emampuan sel untuk berproliferasi pada umumnya berbanding terbalik dengan tingkat diferensiasinya. •
Sel labil. Sel ini terus membelah. Regenerasi terjadi dari suatu populasi sel stem dengan kemampuan kemampuan berproliferasi berproliferasi yang tidak terbatas. terbatas. Pada saat sel stem membela membelah, h, satu anak anak sel memper mempertaha tahanka nkan n kemamp kemampuan uanny nyaa untuk untuk membelah sementara sel lainnya berdiferensiasi menjadi sel nonmitotik 7
yang ang mela melanj njut utka kan n fung fungsi si norm normal al jari jaring ngan an.. Sel Sel labi labill meli melipu puti ti sel sel hematopoiesis dalam sumsum tulang dan juga me!akili sebagian besar epitel permukaan, yaitu permukaan sel skuamosa bertingkat pada kulit, rong rongga ga mulu mulut, t, 2agi 2agina na dan dan ser2i ser2iks ks66 epite epitell kubo kuboid id pada pada dukt duktus us yang yang mengal mengalirka irkan n produk produksi si organ organ eksokri eksokrin n $kelen $kelenjar jar liur, liur, pankre pankreas, as, traktus traktus biliaris', epitel kolumnar pada traktus gastrointestinal, uterus dan tuba •
fallopi, serta epitel transisional pada saluran kemih. Sel stabil. alam keadaan normal, sel ini dianggap istirahat, tetapi mampu membelah diri dengan cepat dalam merespon cedera. Sel stabil menyusun parenkim pada jaringan kelenjar seperti hati, ginjal, pankreas, dan sel
•
endotel yang melapisi pembuluh darah serta fibroblas dan sel otot polos. Sel permanen. Sel ini dianggap mengalami diferensiasi tahap akhir dan bersifat nonproliferatif pasca kelahiran. 8ang termasuk kategori ini adalah sebagian sebagian besar neuron neuron dan otot jantung. jantung. *leh karena itu cedera pada otak atau jantung bersifat ire2ersibel dan hanya menimbulkan jaringan parut karena jaringan tidak dapat berproliferasi. Meskipun otot rangka biasanya dika dikateg tegor orik ikan an seba sebagai gai sel perm perman anen en,, sel satel satelit it yang yang mele meleka katt pada pada selu selubu bung ng endo endomi misi sium um
bena benarr-be bena narr
memb memberi erika kan n
suat suatu u
kemam kemampu puan an
regenerasi. 2.1.& Mediat!r 'erlarut
Pertumbuhan Pertumbuhan dan diferensiasi diferensiasi sel bergantun bergantung g pada sinyal ekstrasel ekstrasel yangn berasal dari mediator terlarut ter larut dan matriks 9#M. Meskipun banyak mediator kimia yang mempengaruhi pertumbuhan sel, yang terpenting adalah faktor pertumbuhan polipeptida yang beredar di dalam serum atau yang diproduksi secara lokal oleh sel. Sebagian besar faktor pertumbuhan memiliki efek pleitropik, yaitu selain merangs merangsang ang prolif proliferas erasii sel, faktor faktor ini juga juga memeran memerantai tai beragam beragam akti2i akti2itas tas lain lain termasuk termasuk migrasi migrasi dan diferensiasi sel serta remodeling jaringan sehingga sehingga terlibat terlibat dalam dalam berbag berbagai ai tahap tahap penyemb penyembuha uhan n luka. luka. aktor aktor pertum pertumbuh buhan an mengin menginduk duksi si proliferasi sel dengan memengaruhi pengeluaran gen yang terlibat dalam jalur pengendalian pertumbuhan normal, yang yang disebut protoonkogen.
8
Pengeluaran gen ini diatur secara ketat selama regenerasi dan pemulihan normal. Perubahan pada struktur atau pengeluaran protoonkogen dapat mengubah gen tersebut menjadi onkogen, yang berperan dalam karakteristik pertumbuhan sel yang tidak terkendali pada kanker. *leh karena itu proliferasi sel normal dan abnormal dapat mengikuti jalur yang sama. Pemberian sinyal dapat terjadi secara langsung anatra sel yang berdekatan atau atau mele mele!a !ati ti jara jarak k yang ang lebi lebih h jauh jauh $gam $gamba barr :'. :'. Sel Sel
yang ang berd berdek ekat atan an
berhubungan melalui gap junction, junction, yaitu aitu salu salura ran n hidr hidrof ofil ilik ik semp sempit it yang yang meng menghu hubu bung ngkan kan
kedu keduaa
sitop sitopla lasm smaa
sel. sel.
Salu Salura ran n
terse tersebu butt
memun memungk gkin inka kan n
pergerakan ion kecil, berbagai metabolit dan molekul second molekul second messenger potensial, potensial, tetapi bukan makromolekul yang lebih besar.
%ambar :. %ap junction Pemberian sinyal ekstrasel melalui mediator terlarut terjadi dalam empat bentuk yang berbeda •
Pemberi Pemberian an sinyal sinyal autokr autokrin, in, saat suatu suatu mediato mediatorr terlaru terlarutt bekerja bekerja secara secara menonj menonjol ol pada pada sel yang yang menyek menyekresi resinya nya.. )alur )alur ini pentin penting g pada pada respon respon imun imun $sitoki $sitokin' n' dan pada pada hiperp hiperplasi lasiaa epittel epittel kompen kompensato satoris ris $misaln $misalnya ya regenerasi hati'. $%ambar ;'
%ambar ;. Sinyal autokrin
9
•
Pemberian sinyal parakrin, mediatorr ini memengaruhi sel yang sangat berdekatan. )alur ini penting untuk merekrut sel radang menuju ke tempat infeksi dan untuk proses penyembuhan pen yembuhan luka terkontrol $%ambar <'
•
%ambar <. Sinyal parakrin Sinaptik, yaitu jaringan saraf yang terakti2asi menyekresi neurotransmiter pada suatu penghubung sel khusus $sinaps' menuju sel target seperti saraf atau otot lain'. $%ambar &+'
•
%ambar &+. Sinyal sinaptik 9ndokrin, substansi pengaturnya hormon yang dilepaskan ke dalam aliran darah dan bekerja pada sel target yang berjauhan $%ambar &&'
%ambar && Sinyal endokrin Terdapat Terdapat empat jenis reseptor permukaan sel yang umum $%ambar &(' •
Resept Reseptor or kanal kanal ion. ion. Pengik Pengikata atan n ligan ligan mengub mengubah ah resepto reseptorr sehing sehingga ga ion spesifi spesifik k dapat dapat mele!a mele!atiny tinya. a. =al ini mengak mengakiba ibatka tkan n peruba perubahan han pada pada potensial listrik yang mele!ati sel6 keadaan ini dapat menginisiasi kaskade akti2i akti2itas tas akti2i akti2itas tas en4ima en4imatik tik dengan dengan mengik mengikat at ion tertent tertentu u misalny misalnyaa kalsium. kalsium. #ontohnya #ontohnya adalah reseptor reseptor asetilkolin asetilkolin pada penghuubu penghuubung ng sarafotot $nerve-muscle $nerve-muscle junction junction'. '.
10
•
Resep Resepto torr deng dengan an akti2 akti2ita itass kina kinase se intri intrins nsik ik.. Resep Resepto torr ini ini biasa biasany nyaa merupakan molekul transmembran dimer dengan suatu daerah pengikatan ligan ekstrasel6 pengikatan ligan menyebabkan dimerisasi stabil disertai Sekali Sekali difosf difosfori orilasi lasi,, resepto reseptorr tersebu tersebutt dapat dapat berika berikatan tan dengan dengan protein protein intrasel intrasel lainnya lainnya misalnya misalnya R/S, fosfatidilinosit fosfatidilinositol ol -kinase, -kinase, fosfolipase fosfolipase #y dan merangsang suatu kaskade peristi!a sehingga masuk ke dalam fase S atau induksi pada program transkripsi lainnya. )alur yang sangat penting yang dirangsang oleh akti2itas R/S adalah kaskade kinase protein yang diakti2asi diakti2asi oleh mitogen mitogen $M/P, $M/P, mitogen-activated protein', protein', yang terlibat dalam pemberian sinyal intrasel pada berbagai faktor pertumbuhan yaitu faktor pertmbuhan epidermis $9%, epidermal growth factor ' dan faktor
•
pertumbuhan fibroblas $ fibroblast fibroblast growth growth factor '. '. Reseptor protein-% berpasangan. Semua reseptor ini mengandung tujuh segm segmen en tran transm smem embr bran an,, setela setelah h berik berikat atan an deng dengan an ligan ligan spesi spesifik fikny nya, a, reseptor tersebut berhubungan dengan protein yang menghidrolisis %TP intrasel $sehingga dinamakan reseptor protein-% berpasangan'. Pengikatan protein % pada reseptor menyebabkannya menjadi tidak aktif, kemudian berdisosiasi dandapat merangsang beragam protein lainnya, termasuk adenilat siklase untuk membuat /MP siklik dan fsfolipase #y. Reseptor dalam kategori ini meliputi reseptor untuk epineprin dan glukagon serta
•
kemokin. Resep Resepto torr tanp tanpaa akti akti2it 2itas as en4im en4imati ati intri intrins nsik ik.. Resep Resepto torr ini ini biasa biasany nyaa meru merupa paka kan n molek molekul ul tran transm smem embr bran an mono monome merr deng dengan an suat suatu u daer daerah ah pengikatan ligan ekstrasel6 interaksi ligan akan menginduksi perubahan intrase intrasell yang yang memung memungkin kinkan kanny nyaa berhub berhubung ungan an dengan dengan kinase kinase protei protein n intrasel dan mengaktifkannya.
11
%am %ambar bar &(. &(. %amb %ambar aran an umum umum sede sederh rhan anaa meng mengen enai ai jeni jeniss utam utamaa rese resept ptor or permukaan sel dan jalur tranduksi sinyal dasar yang menyebabkan akti2itas jalur transkripsi dan translokasi ke dalam nukleus. 2.1.( Interaki Matrik Ektraeluler dan Sel Matrik. 9#M 9#M meru merupak pakan an suatu suatu komp komple leks ks makr makrom omol olek ekul ul yang yang meng mengal alam amii
remodeling secara dinamis dan konstan yang disintesis secara lokal dan menyusun nagian nagian penting penting pada pada setiap setiap jaringa jaringan. n. Selain Selain memberi memberikan kan turgor turgor pada pada jaringa jaringan n lunak dan kekerasan pada tulang. 9#M juga menyediakan suatu sublapisan untuk perlekatan sel dan secara cermat mengatur pertumbuhan, pergerakan serta diferensiasi sel yang hidup di dalamnya. 9#M terdapat dalam dua bentuk dasar, matriks interstitial dan membran basalis $%ambar &'. Matriks interstitial. "entuk ini terdapat dalam ruang antarsel dalam jaringan • ikat, ikat, serta serta antara antara epitel epitel dan struktu strukturr pembul pembuluh uh darah darah dan otot otot polos polos yang yang menopang, matriks ini disintesis oleh sel mesenkim misalnya fibroblas dan cenderu cenderung ng memben membentuk tuk suatu suatu gel amorf amorf tiga tiga dimens dimensi. i. Penyu Penyusun sun utamany utamanyaa adalah kolagen fibril dan nonfibril, serta unsur proteoglikan dan glikoprotein •
lain. Membran basalis. Tampaknya matriks interstitial yang tersusun acak dalam jaringan ikat menjadi sangat tertata rapi di sekitar epitel, sel endotel dan sel otot polos, dan membentuk membran basalis yang khusus. Membran basalis terle terletak tak di ba!a ba!ah h epit epitel el dan dan disin disintes tesis is oleh oleh sel mesen mesenki kim m diba diba!a !ahn hnya ya,, membran ini cenderung membentuk suatu anyaman. >nsur utamanya adalah kolagen tipe ?@ nonfibril amorf dan glikoprotein adhesif.
12
%amba %ambarr &. &. Skem Skemaa komp kompon onen en utam utamaa matri matriks ks ekst ekstras rasel eluel uelrr $9#M $9#M', ', yang yang mencakup kolagen, proteoglikan dan glikoprotein adhesif.
9#M lebih dari sekedar pengisi ruang di sekeliling sel, berbagai macam peranannya, yaitu
Penyokong mekanis untuk sel, tanpa adanya perlekatan sebagian besar jenis sel
akan mati. Penentuan orientasi sel $polaritas', basolateral $sisi ba!ah', 2ersus apikal $atas'
merupakan pembeda penting bagi sebagian besar sel dalam hal fungsi. Pengen Pengendal dalian ian pertum pertumbuh buhan an sel. sel. Pertum Pertumbuh buhan an dan diferen diferensias siasii diatur diatur oleh oleh adhesi dan bentuk sel. Pada umumnya, semakin kuat perlekatan suatu sel,
sifatnya akan semakin proliferatif. Pemeli Pemeliha haraa raan n dufer duferen ensia siasi si sel. sel. )enis )enis prot protein ein memeng memengaru aruhi hi pula pula deraj derajat at diferensiasi. 8ang menarik adalah bah!a 9#M yang sama dapat memiliki efek
yang berbeda, tergantung pada kontak mekanis pada tempat terdapatnya 9#M. asar untuk pembaharuan pembaharuan jaringan. Semua jaringan jaringan merupakan merupakan struktur yang memperbaharui diri secara dinamis, dan untuk mempertahankan struktur yang
normal memerlukan suatu dasar membran basalis. Pembentukan lingkungan mikrojaringan. Membran basalis bertindak sebagai batas antara epitel dan jaringan ikat yang mendasarinya. Penyimpanan dan penyajian molekul pengatur.
13
Terdapat Terdapat tiga komponen komponen dasar 9#M yaitu protein protein struktural struktural fibrosa yang membeerikan kekuatan regang, gel yang dihidrasi oleh air yang memungkinkan adanya adanya daya pegas dan pelumasan, pelumasan, serta glikoprotein glikoprotein adhesif yang yang melekatkan melekatkan unsur matriks satu sama lain serta melekatkannya pada sel.
3olage 3olagen. n. 3olage 3olagen n merupa merupakan kan protei protein n struktu strukturr fibros fibrosaa yang yang memberi memberikan kan keku kekuata atan n regan regang. g. Prot Protei ein n ini ini tersu tersusu sun n atas atas tiga tiga rant rantai ai pept peptid idaa terp terpisa isah h menyerup menyerupai ai tali, tali, setiap setiap rantai rantai saling saling terjali terjalin n erat. erat. /nyam /nyaman an kolage kolagen n yang yang bruruk akan menimbulkan gangguan sintesis 9#M. Aebih dari + rantai peptida berbeda telah membentuk kira-kira &; jenis kolagen yang berbed pula, beberapa di anatarnya bersifat unik terhadap jaringan dan sel tertentu. "eberapa tipe kolagen misalnya tipe ?, ??? dan @ membentuk fibril melalui pertautan silang lateral pada tripel helice tersebut, kolagen lain misalnya tipe ?@ adalah nonfibril nonfibril dan merupakan merupakan komponen membran basalis. 3ekuatan regang pada kolagen fibril berasal dari pertautan pertautan silangnya yaitu suatu proses yang bergantung bergantung pada 2itamin 2itamin #, oleh karena itu anak-anak anak-anak dengan defisiensi askorbat mengalami kelainan bentuk tulang, mudah berdarah karena membran
basalis dinding pembuluh darahnya lemah dan sukar sukar sembuh. 9lastin. Meskipun kekuatan regang berasal dari kolagen fibril, kemampuan jaringan untuk mengerut kembali dan kembali ke struktur dasarnya setelah
terjadi tekanan fisik. Proteoglikan dan hialuronan. Molekul ini membentuk gel yang sangat berair dan dapat dimampatkan yang memberikan daya pegas dan pelumasan seperti
dalam tulang ra!an sendi. %likoprotein adhesif dan integrin. %likoprotein adhesif merupakan molekul yang strukturnya bermacam-macam yang peran utamanya adalah melekatkan komp kompoe oene nen n 9#M 9#M satu satu sama sama lain lain dan dan melek melekat atka kan n 9#M 9#M pada pada sel sel melal melalui ui
integrin. ibronektin merupakan suatu heterodimer besar $01+ k' yang dihubungkan oleh disulfida yang disintesis oleh berbagai sel yaitu fibroblas, monosit dan endotel dan berhubungan dengan permukaan sel, membran basalis dan matriks periseluler.
14
Aamini Aaminin n merupa merupakan kan glikop glikoprot rotein ein yang yang paling paling berlim berlimpah pah dalam dalam membran membran basalis, laminin merupakan suatu heterotrimer bersilangan berukuran ;(+ k yang yang menghu menghubun bungka gkan n sel dengan dengan kompon komponen en 9#M di ba!ahn ba!ahnya ya,, seperti seperti
kolagen tipe ?@ dan heparan sulfat. ?ntegrin ?ntegrin merupakan merupakan kelompok kelompok glikoprotei glikoprotein n heterodimer heterodimer tansmembran tansmembran yang daerah intraselnya berhubungan dengan unsur sitoskeletal. Pertumbuhan dan diferensiasi sel setidaknya melibatkan dua jenis sinyal
yang bekerja secara bersamaan . sinyal yang pertama berasal dari molekul terlarut, seperti faktor pertumbuhan dan penghambat pertumbuhan piolipepetida. Sinyal yang kesua melibatkan unsur yang tidak terlarut pada 9#M yang berinteraksi dengan integrin sel $gambar &0'.
%ambar &0. Skema yang menunjukkan mekanisme bah!a interaksi 9#M dan faktor pertumbuhan dapat memengaruhi pertumbuhan, diferensiasi motilitas dan sintesis protein sel. 2.2 Pemulihan )leh $aringan Ikat "*ibr!i# 2.2.1 +ambaran Umum.
15
)ejas )ejas jari jaring ngan an berat berat atau atau menet menetap ap yang yang dise diserta rtaii keru kerusak sakan an pada pada sel parenkim dan kerangka stroma meniimbulkan suatu keadaan yang pemulihannya tidak dapat dilaksanakan melalui regenerasi parenkim saja. alam kondisi seperti ini, ini, pemuli pemulihan han terjadi terjadi melalui melalui pengga pengganti ntiaa sel parenk parenkim im nonreg nonregene enerati ratiff oleh oleh jaringan ikat. Terdapat Terdapat empat komponen komponen umum proses ini • • • •
Pembentukan pembuluh darah baru $angiogenesis'. Migrasi dan proliferasi fibroblas. eposisi 9#M. Maturasi dan reorganisasi jaringan fibrosa $remodeling'. Pemulihan dimulai dalam !aktu (0 jam setelah jejas melalui emigrasi
fibroblas dan induksi proliferasi fibroblas dan sel endotel. alam sampai 1 hari, muncul jenis jaringan khusus yang mencirikan terjadinya penyembuhan, yang disebut jaringan granulasi. ?stilah ?stilah jaring jaringan an granul granulasi asi berasal berasal dari dari gambara gambaran n makros makroskop kopisny isnyaa yang yang ber!arna merah muda, lembut, dan bergranula seperti yang terlihat di ba!ah keropeng pada luka kulit. %ambaran histologisnya ditandai dengan proliferasi fibroblas dan kapiler baru yang halus dan berdinding tipis di dalam 9#M yang longgar $gambar &1 /'. )aringan granulasi kemudian akan mengumpulkan matriks jaringan ikat secara progresif, yang akhirnya menghasilkan fibrosis padat $pembentuk $pembentukan an jaringan jaringan parut, parut, %ambar %ambar &1 "', yang dapat melakukan remodeling remodeling lebih lanjut sesuai perjalanan !aktu.
%ambar. &1 /. )aringan granulasi yang menunjukkan banyak pembuluh darah, edema, dan suatu 9#M longgar yang kadang mengandung sel-sel 16
rada radang ng.. 3ola 3olage gen n memp memper erli liha hatk tkan an pe!a pe!arn rnaa aan n biru biru deng dengan an pe!arnaan trikom6 kolagen matur dapat terlihat. ". Pe!arnaan trikom jaringan parut matur, menunjukkan kolagen padat, disertai saluran 2askuler yang tersebar.
2.2.2 Angi!genei
Pembuluh darah dibangun melalui dua proses &. @askulog skulogene enesis, sis, yaitu pemben pembentuk tukan an jaringa jaringan n pembul pembuluh uh darah darah primit primitif if berasal dari angioblas $prekursor sel endotel' selama perkembangan embrionik. (. /ngiog /ngiogene enesis sis atau neo2as neo2askul kulari arisasi sasi yaitu proses proses dimana dimana pembulu pembuluh h darah darah yang yang telah telah ada ada sebel sebelum umny nyaa akan akan meng mengel elua uark rkan an tuna tunass kapi kapiler ler untu untuk k menghasilkan pembuluh darah yang baru. /ngiogenesi /ngiogenesiss merupakan merupakan suatu proses penting penting dalam penyembuhan penyembuhan pada lokasi jejas, dalam penyembuhan pada lokasi jejas, jejas , dalam pengembangan sirkulasi kolateral pada lokasi iskemia dan dalam memberi kemungkinan pada tumor untuk seman akin membesar melampaui desakan pasokan darahnya semula. 9mpat tahapan umum yang terjadi dalam perkembangan pembuluh darah kapiler yang baru $%ambar &5' &. egrad egradasi asi proteoli proteolitik tik pada pembulu pembuluh h darah darah induk "M, memungki memungkinka nkan n pembentukan suatu tunas kapiler. kapiler. (. Migrasi Migrasi sel endotel endotel dari dari kapiler kapiler asal menuju menuju rangsang rangsang angiogeni angiogenik. k. . Proliferasi Proliferasi sel endotel endotel di belakan belakang g ujung ujung terdepan terdepan sel yang bermigr bermigrasi. asi. 0. Matura Maturasi si sel endote endotell dengan dengan pengha penghamba mbatan tan pertumbu pertumbuhan han dan penataan penataan menj menjad adii pemb pembul uluh uh kapi kapile ler, r, taha tahapa pan n ini ini menc mencak akup up rekr rekrut utme men n dan dan proliferasi perisit $untuk kapiler' dan sel otot polos $untuk pembuluh darah yang yang lebi lebih h besar besar'' untu untuk k menyo menyoko kong ng pembu pembulu luh h endo endote tell dan dan untu untuk k memberikan fungsi tambahan.
17
%ambar &5. Aangkah-langkah proses angiogenesis. (.egradasi membran basalis dan matriks ekstraseluler $9#M'. . Migrasi dan proliferasi endotel $mitosis'. 0. Pembentukan tube, elongasi dan remodeling. 1. Maturasi. Pembuluh darah baru ini mengalami kebocoran karena tidak terbentuknya interendo interendothelia theliall
junction junction
secar secaraa
sempu sempurn rnaa
dan dan
meni mening ngka katn tnya ya trans transit itos osis is..
3ebocoran ini menunjukkan mengapa jaringan granulasi sering kali mengalami edema dan sebagian turut berperan pada terjadinya edema yang dapat menetap pada penyembuhan luka, lama setelah respon peradangan akut akut mereda. "eberapa faktor menginduksi angiogenesis, tetapi yang terpenting adalah faktor faktor pertumbuha pertumbuhan n dasar fibroblaas $b%' dan faktor pertumbuhan pertumbuhan endotel 2askuler $@9%'. 3eduanya disekresikan oleh sejumlah sel stroma, dan b% dapat berikatan dengan proteoglikan dalam "M, kemungkinan akan dilepaskan saat struktur struktur tersebut tersebut rusak. Meskipun Meskipun faktor faktor angigenik angigenik dihasilkan oleh berbagai berbagai jenis sel, se l, pada sebagian besar reseptor, hal tersebut te rsebut terbatas ter batas pada sel endotel saja. Selain Selain menyeb menyebabk abkanp anprol rolifer iferasi asi,, faktor faktor terseb tersebut ut mengin menginduk duksi si sel endote endotel, l, dan mengara mengarahka hkan n pemben pembentuk tukan an pembul pembuluh uh darah darah dari popula populasi si sel endote endotell yang yang semakin meluas. Protei Protein n 9#M strukt struktura urall juga juga mengat mengatur ur pemben pembentuk tukan an tunas tunas pembul pembuluh uh darah darah pada pada angiog angiogene enesis, sis, teruta terutama ma melalu melaluii intera interaksi ksi dengan dengan integri integrin n pada pada sel endote endotell yang yang bermig bermigrasi rasi.. Protein Protein 9#M nonstru nonstruktu ktural ral berpera berperan n dalam dalam proses proses tersebut dengan mendestabilkan interaksi sel 9#M untuk memudahkan migrasi sel yang berlanjut $misalnya trombospondin dan tenascin #' atau memecah 9#M
18
agar memungkinkan terjadinya remodeling $misalnya akti2ator plasminogen dan metaloproteinase matriks'. 2.2.& *ibr!i ",embentukan -aringan ,arut#
ibrosis atau pembentukan jaringan parut, menambah kerangka jaringan granulasi pada pembuluh darah baru dan 9#M longgar yang berkembang dini pada tempat pemulihan. Proses fibrosis berlangsung dalam dua langkah langkah &. 9migrasi 9migrasi dan dan prolifer proliferasi asi fibroblas fibroblas ke dalam dalam tempat jejas (. epo eposis sisii sel sel pada pada 9#M. 9#M. Rekrut Rekrutmen men dan stimula stimulasi si fibrob fibroblas las dikend dikendalik alikan an oleh oleh banya banyak k faktor faktor pertumbuhan meliputi faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit $P%', b% dan T%-". Salah satu sumber dari faktor ini adalah endotel terakti2asi. Namun, faktor pertumbuhan juga dihasilkan oleh sel radang. Secara khusus, makrofag merupakan unsur sel yang penting pada jaringan granulasi dan selain members membersihk ihkan an debris debris ekstras ekstrasel el dan fibrin fibrin pada pada tempat tempat jejas, jejas, makrof makrofag ag juga juga mengelaborasi suatu pejamu mediator yang menginduksi proliferasi fibroblas dan produksi 9#M. Tempat Tempat peradangan juga kaya sel mast, dan dengan lingkungan kemotaksis kemotaksis yang sesuai, dapat muncul pula limfosit. limfosit. Tiap-tiap Tiap-tiap sel ini dapat turut berperan langsung ataupun tidak langsung terhadap proliferasi dan akti2asi fibroblas. 3etika proses penyembuhan mengalami kemajuan, jumlah fibroblas yang berproliferasi dan pembuluh darah baru akan berkurang, namun secara progresif fibroblas akan lebih mengambil fenotipe sintesis sehingga terjadi peningkatan depo eposisi sisi
9#M. #M.
Seca Secara ra khusu husus, s, sin sintesi tesiss
kolag olagen en sang sangat at pen pentin ting
untu untuk k
pengembangan kekuatan pada tempat penyembuhan luka. Sintesis kolagen oleh fibroblas dimulai sejak a!al proses penyembuhan luka $hari ke- hingga ke-1' dan berlanjut selama beberapa minggu, bergantung pada ukuran lukanya. "anyak faktor pertumbuhan serupa yang mengatur proliferasi fibroblas juga berperan serta dalam perangsangan sintesis 9#M. Sebagai contoh, sintesis
19
kolagen diinduksi oleh sejumlah molekul, meliputi faktor pertumbuhan $P%, b% dan T%-"' serta sitokin $interleukin & B?A-&C dan faktor nekrosis tumor BTNC. 2.2.( em!deling -aringan ,arut
Peruba Perubahan han dari dari jaringa jaringan n granul granulasi asi menjadi menjadi jaringa jaringan n parut parut melibat melibatkan kan perubahan dalam komposisi 9#M, bahkan setelah sintesis dan deposisinya, 9#M jaringan parut akan terus diubah dan dilakukan remmodeling. =asil akhir dari setia setiap p taha tahapa pan n adala adalah h kesei keseimb mban anga gan n anta antara ra sint sintesi esiss dan dan degr degrad adasi asi R#M. R#M. egradasi kolagen dan komponen 9#M lainnya dilakukan oleh suatu kelompok metaloproteinase. Metaloproteinase meliputi kolagenase interstitial, yang memcah kolagen fibril tipe ?, ?? dan ???6 gelatinase $atau kolagenase tipe ?@' yang memecah kolagen amorf dan fibronektin dan stromelisin yang mengatabolisasi berbagai unsur unsur pokok pokok 9#M termasu termasuk k proteo proteogli glikan kan,, lamini laminin, n, fibron fibronekt ektin in dan kolage kolagen n amorf. 9n4im 9n4im ini dihasil dihasilkan kan oleh oleh berbag berbagai ai macam macam sel $fibrob $fibroblas, las, makrofa makrofag, g, neutrofil, sel sino2ial dan beberapa sel epitel', serta sintesis dan sekresinya diatur oleh oleh faktor faktor pertumb pertumbuha uhan, n, sitokin sitokin,, fagosi fagositos tosis, is, bahkan bahkan tekanan tekanan fisik. fisik. Sintesi Sintesiss dihamb dihambat at oleh oleh T%-" T%-" dan secara secara farmak farmakolo ologis gis dapat dapat diteka ditekan n dengan dengan steroid steroid.. 3arena 3arena berpoten berpotensi si
menimb menimbulk ulkan an kerusakan kerusakan berat pada jaringan, jaringan, akti2ita akti2itass
metaloproteinase dikendalikan secara ketat. *leh karena itu, en4im ini secara khusus dihasilkan sebagai prekursor inaktif $4imogen' yang harus diinaktifkan pertama kali, hal ini dilakukan oleh bahan kimia!i tertentu $misalnya, plasmin' yang mungkin hanya muncul pada tempat jejas. $%ambar &:'
20
%ambar &:. Regulasi metaloproteinase matriks. 9mpat mekanisme yang terlihat mencakup. &'. Regulasi sintesis oleh berbagai faktor pertumbuhan atau sitokin. (' inhibisi sintesis oleh kortikosteroid atau faktor pertumbuhan D $T%-D'. '. Regulasi akti2asi prekursor yang disekresi, tetapi inaktif dan 0' "lokade en4im oleh inhibot metaloproteinase jaringan spesifik $T?MP'. 2.& *akt!r Pertumbuhan Pada egenerai Sel dan *ibr!i.
Meskipun terdapat susunan faktor pertumbuhan dan faktor pertumbuhan baru terus terus ditemu ditemukan kan,, terdapat terdapat faktor faktor pertum pertumbuh buhan an penting penting dalam dalam angiog angiogene enesis, sis, rekrutmen rekrutmen sel ke lokasi jejas, proliferasi proliferasi fibroblas fibroblas serta deposisi atau remodeling remodeling kolagen $Tabel &'.
Tabel Tabel &. aktor Pertumbuhan >tama Pada Penyembuhan Pen yembuhan Auka
21
-
9% 9% bers bersif ifat at mito mitoge geni nik k untu untuk k seju sejuml mlah ah sel sel epit epitel el dan dan fibr fibrob obla las. s. 9% 9% merangsang pembelahan sel dengan berikatan pada resptor tirosin kinase pada membran sel $9R" "-&' diikuti dengan fosforilasi serta peristi!a akti2asi lain. T%-a bersifat homolog terhadap 9%, berikatan dengan reseptor 9%, dan menunjukkan akti2itas biologis yang serupa dengan
-
akti2itas biologis 9%. P% P% merupak merupakan an suatu suatu hetero heterodim dimer er rantai-/ rantai-/ dan ranta rantai-" i-" katio kationik nik $ketig $ketigaa kombinasi yang mungkin- //, /" dan ""- disekresikan dan aktif secara biologis'. Sementara dilepaskan dari granula-a trombosit setelah akti2asi, P% juga dihasilkan oleh makrofag terakti2asi, sel endotel dan sel otot polos, serta berbagai macam tumor. P% menginduksi migrasi dan proliferasi fibroblas, sel otot polos, dan monosit, tetapi juga mempunyai perangkat proinflamasi juga. P% berikatan dengan dua jenis reseptor, dengan dengan spesifitas ligan yang berbeda berbeda $a dan b' yang mempunyai mempunyai akti2itas
-
protein kinase intrinsik. % % adal adalah ah suat suatu u kelo kelomp mpok ok poli polipe pept ptid idaa yang yang beri berika kata tan n erat erat deng dengan an =eparin dan molekul anionik lain $sehingga mempunyai afinitas yang kuat
22
pada "M', selain merangsang pertumbuhan, % menunjukkan sejumlah akti2itas lain. Secara khusus, b% merekrut makrofag dan fibroblas di tempat tempat luka luka dan mampu mampu mengin menginduk duksi si semua semua tahapan tahapan yang yang diperlu diperlukan kan untuk angiogenesis, akti2itas ini dihasilkan oleh makrofag aktif dan sel -
lainnya. T%T%-b b memp mempuny unyai ai efek pleiot pleiotro ropi pik k dans danseri ering ng kali kali meni menimb mbul ulka kan n efek efek bertentangan. T%-" dihasilkan dalam bentuk inaktif oleh beragam jenis sel, yang meliputi trombosit, endotel, sel T serta makrofag aktif dan T%" harus dipecah secara proteolitik $misalnya oleh plasmin' untuk menjadi fung fungsio siona nal. l. Mesk Meskip ipun un meru merupa paka kan n
peng pengham hambat bat pert pertum umbu buha han n
untu untuk k
sebagian sebagian besar tipe sel epitel dalam kultur, T%-" T%-" mempunyai efek yang bermacam-macam pada proliferasi sel mesenkim. alam konsentrasi rendah, T%-" menginduksi sintesis dan sekresi P% sehingga secara langsu langsung ng bersifa bersifatt mitoge mitogenik nik.. Namun Namun pada pada konsen konsentras trasii tinggi tinggi,, T%-" T%-",, T%-" merupkan inhibitor pertumbuhan karena memblokade pengeluaran resepto reseptorr P% P%. T%-" T%-" juga juga merang merangsan sang g kemota kemotaksi ksiss fibrob fibroblas las serta serta produksi kolagen dan fibronektin oleh sel, sementara pada saat yang sama meng engham hambat bat
degra egrada dasi si
pemec emecah ahan an
matri atriks ks
ekst ekstra rase selu lule lerr
oleh oleh
metaloprotei metaloproteinase. nase. Semua efek ini cenderung cenderung membantu fibrogenesi fibrogenesis, s, dan T%T%-" " memp mempuny unyai ai pera peranan nan yang yang semak semakin in besar besar pada pada fibr fibros osis is yang yang -
terdapat pada keadaan peradangan kronik. @9% @9% sesu sesung nggu guhny hnyaa meru merupa paka kan n suatu suatu rangka rangkaia ian n isofo isoform rm glik glikop oprot rotei ein n dimerik dimerik yang yang memili memiliki ki homolo homologi gi parsial parsial terhad terhadap ap P% P%. /ktifi /ktifi2it 2itas as @9% pada mulanya diidolasi dari tumor, dan mempunyai peran sentral bagi pertumbuhan angiogenesis tumor. @9% juga meningkatkan angiogenesis pada perkembangan embrionik normal, penyembuhan luka dan dan kead keadaan aan pera perada dang ngan an kron kronis, is, serta serta bert bertan angg ggun ung g ja!a ja!ab b terha terhada dap p peningkatan permeabilitas 2askuler yang bermakna. 3eadaan tersebut merupakan merupakan akti2itas akti2itas terakhir terakhir yang menyebabkan menyebabkan peningkatan peningkatan deposisi protein plasma $misalnya fibrinogen' dalam matriks ekstrseluler serta menyiapkan untuk pertumbuhan ke dalam pada fibroblas dan sel endotel, sehingga memiliki semua efek tidak langsung pada jenis sel lain.
23
-
Sito Sitoki kin n dalam dalam berba berbaga gaii kasu kasuss juga juga merupa merupaka kan n fakt faktor or pertum pertumbu buha han. n. ?A-& dan TN TN misalny misalnyaa mengin menginduk duksi si prolife proliferasi rasi fibrob fibroblas las.. 3eduan 3eduanya ya juga juga bersifat kemotaktik terhadap fibroblas dan merangsang sintesis kolagen dan kolag kolagena enase se oleh oleh sel ini. ini. =asil =asil akhir akhir kerjany kerjanyaa cender cenderung ung bersif bersifat at fibrogenik.
2.&.1 Pen%embuhan Luka
Peny Penyem embu buha han n luka luka meru merupa paka kan n suatu suatu pros proses es yang yang komp komple leks ks,, tetap tetapii umumnya terjadi secara teratur. )enis sel khusus secara beruntun pertama-tama akan akan memb member ersih sihka kan n jejas jejas,, kemu kemudi dian an secara secara prog progre resif sif memban membangu gun n dasa dasar r $scaffo $scaffoldi lding' ng' untuk untuk mengis mengisii setiap setiap defek defek yang yang dihasil dihasilkan kan.. Peristi Peristi!a !a tersebu tersebutt tertata tertata rapi rapi melalu melaluii keadaa keadaan n saling saling memeng memengaru aruhi hi antara antara faktor faktor pertumb pertumbuh uhan an teralrut dengan 9#M., faktor fisik juga turut berperan, termasuk tenaga yang dihsilkan oleh perubahan bentuk sel. Penyembuhan luka akhirnya dapt diringkas menjadi serangkaian proses $%ambar &;'. -
?ndu ?nduks ksii respo respon n perad peradan anga gan n akut akut oleh oleh jejas jejas a!a a!all Rege Regene neras rasii sel sel paren parenki kim m $jik $jikaa mun mungk gkin in'' Migrasi Migrasi dan dan proli prolifera ferasi, si, baik baik sel sel paren parenkim kim maup maupun un sel sel jaring jaringan an ikat. ikat. Sintesis sis pr protein 9# 9#M. Remode Remodelin ling g unsur unsur paren parenkim kim untu untuk k mengem mengembal balika ikan n fungsi fungsi jarin jaringan gan.. Remode Remodelin ling g jarin jaringan gan ikat ikat untuk untuk mempero memperoleh leh kekuat kekuatan an luk luka. a.
%ambar &;. Tahap penyembuhan penyembuhan luka secara berurutan 24
Proses penyembuhan luka kulit melibatkan, baik regenerasi epitel maupun pembentukan parut jaringan ikat, dan merupakan penggambaran prinsip umum yang berlaku pada penyembuhan luka di semua jaringan. 2.&.2 Pen%embuhan ,rimer
Salah satu contoh contoh paling sederhana sederhana pemulihan pemulihan luka adalah penyembuhan penyembuhan suat suatu u insis insisii beda bedah h yang yang bers bersih ih dan dan tidak tidak terin terinfek feksi si di seki sekita tarr jahi jahita tan n beda bedah h $%ambar &<'. Proses ini disebut dengan penyatuan primer atau penyembuhan primer. ?nsisi tersebut hanya menyebabkan robekan fokal pada kesinambungan membran basalis epitel dan menyebabkan kematian sel epitel dan jaringan ikat dalam dalam jumlah jumlah relatif relatif sediki sedikit. t. /kiba /kibatny tnya, a, regene regenerasi rasi epitel epitel menonj menonjol ol daripa daripada da fibrin fibrinosi osis. s. Ruang Ruang insisi insisi yang yang sempit sempit segera segera terisi terisi oleh oleh darah darah bekuan bekuan fibrin fibrin,, dehidr dehidrasi asi pada pada permuk permukaan aan mengha menghasilk silkan an suatu suatu keropn keropng g yang yang menutu menutupi pi dan melindungi tempat penyembuhan.
%ambar &<. Tahap penyembuhan luka primer $kiri' dan sekunder $kanan'. Pada gambar terakhir, jaringan parut yang dihasilkan lebih kecil dari luka asalnya, karena terjadi kontraksi luka.
25
ala alam m !akt !aktu u (0 jam, jam, neut neutro rofi fill akan akan munc muncul ul pada pada tepi tepi insi insisi si dan dan bermigrasi menuju bekuan fibrin. Sel basal pada tepi irisan epidermis mulai menunjukk menunjukkan an peningkata peningkatan n akti2itas akti2itas mitosis. alam !aktu (0 hingga hingga 0; jam, sel epitel dari kedua tepi irisan telah mulai bermigrasi dan berproliferasi di sepanjang dermis dan mendepositkan komponen membran basalis saat dalam perjalanannya. Sel tersebut bertemu di garis tengah di ba!ah keropeng permukaan, menghasilkan suatu lapisan epitel tipis yang tidaka putus. Pada hari ke-, neutrofil sebagian besar telah digantikan oleh makrofag, dan jaringan granulasi secara progresif mengin2asi ruang insisi. Serat kolagen pada tepi insisi sekaramg timbul, tetapi mengarah 2ertikal dan tidak menjembatani insisi. insisi. Proliferasi Proliferasi sel epitel berlanjut, berlanjut, menghasilkan menghasilkan suatu lapisan lapisan epidermis epidermis yang menebal. Pada Pada hari hari ke-1, ke-1, neo2as neo2askul kularis arisasi asi mencap mencapai ai puncak puncakny nyaa karena karena jaringa jaringan n granul granulasi asi mengisi mengisi ruang ruang insisi. insisi. Serabu Serabutt kolagen kolagen menjadi menjadi lebih lebih berlim berlimpah pah dan mulai mulai menjemb menjembata atani ni insisi. insisi. 9piderm 9pidermis is mengem mengembal balikan ikan keteba ketebalan lan normal normalnya nya karena diferensiasi diferensiasi sel permukaan permukaan menghasilkan menghasilkan arsitektur arsitektur epidermis epidermis matur yang disertai dengan keratinisasi permukaan. Selama Selama minggu minggu kedua, kedua, penump penumpuka ukan n kolage kolagen n dan prolife proliferasi rasi fibrob fibroblas las masih berlanjut. ?nfiltrasi leukosit, edema, dan peningkatan peningkatan 2askularitas 2askularitas telah amat amat berk berkur uran ang. g. Pros Proses es panj panjan ang g Epem Epemut utih ihan an E dimu dimula lai, i, dila dilaku kuka kan n mela melalu luii peningkatan deposisi kolagen di dalam jaringan parut bekas insisi dan regresi saluran pembuluh darah. Pada akhir bulan pertama, jaringan parut yang bersagkuta terrdiri atas suatu jaringan ikat sel yang sebagian besar besar tanpa disertai sel radang, dan ditutupi oleh suatu epidermis yang yang sangat normal. Namun tdiri tdiri atas suatu jaringan ikat sel yang sebagian besar besar tanpa disertai sel radang, dan ditutupi oleh suatu epidermis epidermis yang sangat sangat normal. Namun tambahan tambahan ermis yang hancur hancur pada
26
garis insisi akan menghilang permanen. 3ekuatan regang pada luka meningkat bersa,a perjalanan !aktu. 2.&.& Pen%embuhan Sekunder
)ika kehilangan sel atau jaringan terjadi lebih luas, seperti pada infark, ulserasi radang, pembentukan abses atau bahkan luka besar, proses pemulihannya menjadi lebih kompleks. Pada keadaan ini, regenerasi sel parenkim saja tidak dapat mengembalika mengembalikan n arsitektur arsitektur asal. /kibatnya, /kibatnya, terjadi pertumbuhan pertumbuhan jaringan jaringan granulasi yang luas ke atah dalam dari tepi luka, diikuti dengan penumpukan 9#M serta pembentukan jaringan parut. "entuk penyembuhan ini disebut sebagai penyatuan sekunder atau penyembuhan sekunder. Penyem Penyembuh buhan an sekund sekunder er berbed berbedaa dengan dengan penyem penyembuh buhan an primer primer dalam dalam beberapa hal -
Secara Secara intrin intrinsik sik,, kerusak kerusakan an jaring jaringan an yang yang luas luas mempun mempunyai yai jumla jumlah h debris debris nekrotik, eksudat dan fibrin yang lebih besar yang harus disingkirkan. /kibatnya, reaksi radang mennjadi lebih hebat, dan berpotensi lebih besar
-
mengalami cedera sekunder yang diperantarai radang. )arin )aringa gan n gran granul ulasi asi akan akan terb terben entu tuk k dalam dalam jumlah jumlah yang yang jauh jauh lebih lebih besar besar.. 3erusakan 3erusakan yang lebih luas meningkatka meningkatkan n jumlah jaringan granulasi yang lebi lebih h besa besarr untu untuk k meng mengis isii keko kekoso song ngan an dalam dalam arsit arsitek ektu turr strom stromaa dan dan meny menyedi ediak akan an keran kerangk gkaa pert pertum umbu buha han n kemb kembal alii epite epitell jarin jaringa gan n yang yang mendasa mendasari. ri. Pada Pada umumny umumnya, a, jaringa jaringan n granul granulasi asi yang yang lebih lebih besar besar akan akan
-
menghasilkan suatu massa jaringan parut yang lebih besar. Penyem Penyembuh buhan an sekun sekunder der menun menunjuk jukkan kan fenom fenomena ena kontr kontraks aksii luka. luka. Sebagai Sebagai contoh dalam !aktu 5 minggu kerusakan kulit yang luas dapat berkurang menjadi menjadi 1F-&+F 1F-&+F dari ukuran semula, terutama terutama melalui kontraksi. kontraksi. Proses ini dianggap berasal dari adanya miofibroblas, yaitu fibroblas yang diubah yang menunjukkan berbagai gambaran ultrastruktural dan fungsional sel otot polos kontraktil.
2.&.( /ekuatan luka
27
Auka Auka yang yang dijahi dijahitt dengan dengan cermat cermat mempun mempunyai yai kira-ki kira-kira ra :+F kekuat kekuatan an dibandingkan kekuatan kulit yang tidak terluka, sebagian besar disebabkan oleh penempatan jahitan. )ika jahitan dilepas, biasanya setelah & minggu, kekuatan luka luka menjad menjadii kira-ki kira-kira ra &+F dari kulit kulit yang yang tidak tidak terluka terluka,, tetapi tetapi kekuata kekuatan n ini mening meningkat kat dengan dengan cepat cepat selama selama 0 minggu minggu beriku berikutny tnya. a. Pemuli Pemulihan han kekuat kekuatan an peregangan diakibatkan oleh adanya sintesis kolagen yang melebihi degradasinya selam selamaa ( bulan bulan pert pertama ama,, dan dan oleh oleh peru perubh bhan an struk struktu tural ral kola kolage gen n $misa $misaln lnya ya,, pertautan silang dan peningkatan ukuran serabut' s erabut' ketika sintesisnya berkurang di saat selanjutnya. 3ekuatan luka mencapai kira-kira :+F-;+F dari normal pada bulan ke-, tetapi bisanya tidak akan meningkat meningkat melebihi angka tersebut.
2.( A,ek Pat!l!gi Pemulihan
alam penyembuhan luka, pertumbuhan sel yang normal dan fibrosis dapat diubah oleh berbagai macam pengaruh, yang sering kali mengurangi kualitas atau kecukupan proses pemulihan. aktor ini dapat bersifat ekstrinsik $misalnya karena infeksi' atau intrinsik terhadap jaringan yang cedera. -
?nfeksi ?nfeksi merupa merupakan kan penyeb penyebab ab tungga tunggall terpenti terpenting ng melamba melambatny tnyaa penyembu penyembuhan han,, deng dengan an memp memperp erpan anjan jang g fase fase perd perdan anga gan n pros proses es terseb tersebut ut dan dan berp berpot oten ensi si meningkatkan jejas jaringan lokal. Nutrisi mempunyai efek mendalam terhadap penyembuhan luka, misalnya kekurangan 2itamin #, menghambat sintesis kolagen dan memperlama penyembuhan. %lukokortikoid $steroid' telah lama dikenal mempunyai efek antiradang dan pemberiannya dapat mengakibatkan penurunan kekuatan luka yang disebabkan oleh berkurangnya fibrosis. Namun, dalam beberapa contoh, efek anti radang gluk glukok okor orti tiko koid id
mema memang ng
dike dikehe hend ndaki aki..
Misal Misalny nyaa
pada pada
infek infeksi si
korn kornea ea,,
glukokortik glukokortikoid oid terkadang terkadang diresepkan diresepkan bersama bersama antibiotik antibiotik untuk untuk mengurangi mengurangi kemungkinan kekeruhan yang dapat diakibatkan oleh deposisi kolagen.
28
akt akto or
mekan ekanis is sep seperti erti pen pening ingkata katan n
teka tekan nan loka lokall
atau atau tors torsii
dapa dapatt
menyebabkan luka-luka menjadi terpisah, atau dehisce. Perfusi yang buruk yang yang diseba disebabka bkan n arteios arteioskle klerosi rosiss ataupun ataupun oleh oleh sumbata sumbatan n aliran aliran 2ena 2ena juga juga mengganggu penyembuhan. /khirnya benda asing, seperti pecahan baja, kaca -
atau bahkan tulang akan menghalangi penyembuhan. )enis )enis dan jumlah jumlah jaring jaringan an yang yang meng mengala alami mi jejas jejas meru merupa paka kan n fakto faktorr pent pentin ing. g. Pemulihan sempurna hanya dapat terjadi pada jaringan yang tersusun atas sel stab stabil il dan lab labil, il, bah bahkan kan kem kemudia udian n cede cedera ra yang ang luas luas akan akan mungk ungkin in mengakibatkan regenerasi jaringan menjadi tidak sempurna dan setidanya akan kehila kehilanga ngan n sebagi sebagian an funsiny funsinya. a. )ejas )ejas pada pada jaringa jaringan n yang yang tersusu tersusun n atas atas sel permanen pasti mengakibatkan pembentukan jaringan parut, disertai paling maksimal, adanya upaya kompensasi fungsional oleh sisa unsur yang dapat
-
hidup. #ontohnya adalah pada kasus penyembuhan infark miokard. Aokasi Aokasi atau atau sifat sifat jaringan jaringan yang yang menga mengalam lamii jejas merup merupaka akan n hal yang yang pentin penting g pula. Sebagai contoh, peradangan yang muncul dalam rongga jaringan $misalnya, rongga pleura, rongga peritoneum, rongga sino2ial' m!nghasilkan eksudat yang luas. Pemulihan selanjutnya dapat terjadi melalui cernaan eksudat, yang dimulai oleh en4im proteolitik leukosit serta penyerapan eksudat yang mencair. Proses ini disebut resolusi, danjika tidak terjadi nekrosis sel, bentuk jaringan yang normal pada umumnya akan diperbaiki. Namun pada penumpukan yang lebih besar, eksudat tersebut mengalami organisasi-jaringan granulasi tumbuh ke
-
dalam eksudat, akhirnya diikuti oleh pembentukan jaringan parut fibrosa. Penyimp Penyimpang angan an pertum pertumbuh buhan an sel serta serta produk produksi si 9#M dapa dapatt terjadi, terjadi, !alau !alaupun pun dimulai denganpenybua luka yag normal. Sebagi contoh, penumpukan kolagen yang sangat banyak dapat menimbulkan jaringan parut yang menonjol dan menyembul yang dikenal sebagai keloid $%ambar (+'. Pembentukan keloid agaknya mempunyai suatu kecenderungan genetik, dan kond kondisi isi terse tersebu butt lebih lebih la4im la4im terjad terjadii pada pada oran orang g kuli kulitt hitam hitam.. Auka Auka yang yang menyembuh dapat pula menghasilkan jaringan granulasi yang berlebihan yang menonj menonjol ol di atas kulit kulit sekitar sekitar dan dalam dalam kenyat kenyataany aanyaa akan akan mengha menghamb mbat at reepitelisasi. 3eadaan ini disebut dengan granulasi eksuberan, atau proud flesh,
29
dan untuk mengembalikan kontinuitas epitel memrlukan reseksi bedah atau reseksi menggunakan kauter pada jaringan granulasi tersebut.
%ambar (+. /, 3eloid. eposisi kolagen yang berlebih pada kulit menimbulkan bekas luka yang menonjol disebut disebut keloid. B keloid. B,, eposisi jaringan ikat yang tebal pada dermis. -
Mekan Mekanism ismee yang yang mend mendasa asari ri fibr fibros osis is yang yang menimb menimbul ulka kan n cacat cacat dihu dihubu bung ngka kan n dengan dengan penyak penyakit it radang radang kronis kronis seperti seperti artriti artritiss reumat reumatoid oid,, fibros fibrosis is paru paru dan siro sirosi sis, s, pada pada dasa dasarn rny ya sama sama deng dengan an meka mekani nism smee yang yang terl terlib ibat at dala dalam m penyembuhan luka normal. Namun, berbagi penyakit ini perangsngan fibrog fibrogenes enesis is yang yang menetp menetpaa bersal bersal dari dari reaksi reaksi imun7au imun7autoi toimun mun kronis kronis yang yang menyokong sintesis dan sekresi faktor pertumbuhan, sitokin fibrogenik, dan protease. Sebagai contoh, degradasi kolagen oleh kolagenase, yang secara normal normal pentin penting g dalam dalam remode remodelin ling g luka luka bertan bertangg ggung ung ja!an ja!an pada pada banyak banyak kerusakan sendi yang terlihat pada artritis reumatoid $%ambar (&'
%ambar (&. Pengembangan fibrosis pada peradangan kronis. Stimulus persisten peradangan kronis mengaktifkan makrofag dan limfosit, menyebabkan produksi pertumbuhan faktor dan sitokin, yang meningkatkan sintesis
30
kolag kolagen. en. eposi eposisi si kolage kolagen n diting ditingkat katkan kan oleh oleh penuru penurunan nan akti2it akti2itas as metaloproteinase.
2.0 +ambaran Umum e,!n Pemulihan $aringan
%amb %ambar aran an umum umum tent tentan ang g berb berbag agai ai pros proses es telah telah disam disampa paik ikan an dan dan menekankan kembali konsep penting tertentu. Tidak semua jejas menimbulkan kerusakan menetap, beberapa jejas akan mereda disertai pengembalian fungsi dan struktur yang hampir sempurna. 8ang lebih sering terjadi adalah tergantung pada jenis dan luas jejas, sifat jaringan yang mengalami cedera dan persisitensi rangsang peradangan, jejas sedikit atau banyak akan meninggalkan jaringan parut. $%ambar (('.
%ambar %ambar ((. Respon perbaikan setelah cedera dan peradangan. peradangan. Perbaikan Perbaikan setelah cedera akut memiliki beberapa hasil, termasuk perbaikan jaringan norm normal al dan dan peny penyem embu buha han n deng dengan an pemb pemben entu tuka kan n beka bekass luka luka.. Penyembuhan pada cedera kronis menimbulkan pembentukan bekas luka dan fibrosis. Meskipun secara fungsional tidak sempurna, jaringan parut memberikan suatu bantalan permanen kenyal yang memungkinkan parenkim utuh yang tersisa melanjutkan melanjutkan fungsinya. fungsinya. /kan tetapi kadang-kada kadang-kadang ng pembentuka pembentukan n jaringan jaringan parut terse tersebu butt sedem sedemik ikian ian besar besar atau atau terl terleta etak k di suat suatu u tempa tempatt terte tertent ntu u sehin sehingg ggaa
31
menyebabkan gangguan fungsi yang menetap. Pada infark miokard yang sudah sembuh,misalnya jaringan fibrosa tidak hanya menunjukkan suatu kehilangan otot yang berfungsi, tetapi juga dapat sebagai suatu tititk a!al untuk terjadinya aritmia atau suatu tempat untuk pembentukan trombus.
BAB III PENU'UP
Regenerasi sel adalah proses pembentukan sel uuntuk menggantikan sel yang mati yang atau yang telah rusak yang diakibatkan anatara lain adanya luka, sedang sedangkan kan fibros fibrosis is adalah adalah proses proses pemben pembentuk tukan an jaring jaringan an fibrin fibrin,, pemben pembentuk tukan an struktu strukturr seperti seperti skar skar yang yang halus halus yang yang menyeba menyebabka bkan n jaringa jaringan n menger mengeras as dan mengurangi aliran cairan melalui jaringan-jaringan yang diakibatkan oleh adanya jaringan yang rusak atau terluka. Auka adalah terjadinya suatu gangguan dari kondisi normal pada kulit dimana terjadinya kerusakan kontinyuitas kulit, mukosa membran dan tulang atau organ tubuh lain. "erdasarkan !aktu penyembuhan dapat dibagi menjadi Auka akut, yaitu luka dengan masa penyembuhan sesuai dengan konsep penyembuhan yang yang telah telah disep disepak akati ati.. Seda Sedang ngka kan n luka luka korn kornis is yaitu yaitu luka luka yang yang meng mengal alam amii kegagalan dalam proses penyembuhan, dapat karena faktor eksogen atau endogen. Peny Penyem embu buha han n luka luka meru merupa paka kan n suatu suatu pros proses es yang yang komp komple leks ks kare karena na berbagai kegiatan bioseluler, biokimia yang terjadi secara berkisanambungan. Penggabungan respons 2askuler, akti2itas seluler dan terbentuknya bahan kimia
32
sebagai sebagai substan substansi si mediat mediator or di daerah daerah luka luka merupa merupakan kan kompo komponen nen yang yang saling saling terkait pada proses penyembuhan luka.
DA*'A PUS'A/A
3umar, @inay., Ram4y S #otran., Stanley A Robbins., "uku ajar patologi edisi :. Penerbit "uku 3edokteran 9%#. (++0 http77id.!ikipedia.org7!iki7sel$biologi'Gregenerasidandeferensiasisel
33