INTRODUÇÃO AOS QUIMIOTERÁPICOS Profa. Pro fa. Car Carlot lotaa Ran Rangel gel Ya Yagui gui
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SITUAÇÃO GLOBAL DA SAÚDE (OMS) PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE NO MUNDO (1997) doenças infecciosas e parasitárias
17,3 milhões
doenças circulatórias
15,3 milhões
câncer
6,2 milhões
doenças respiratórias
2,9 milhões
condições perinatais
3,6 milhões
Total
52,2 milhões
SITUAÇÃO GLOBAL DA SAÚDE (OMS) PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE NO MUNDO (1997) doenças infecciosas e parasitárias
17,3 milhões
doenças circulatórias
15,3 milhões
câncer
6,2 milhões
doenças respiratórias
2,9 milhões
condições perinatais
3,6 milhões
Total
52,2 milhões
SITUAÇÃO GLOBAL DA SAÚDE (OMS) MORTES POR DOENÇAS INFECCIOSAS I NFECCIOSAS (1997) infecções respiratórias agudas
3,7 milhões
tuberculose
2,9 milhões
diarréias
2,5 milhões
HIV / AIDS
2,3 milhões
malária
1,5-2,7 milhões
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS Substâncias químicas que exercem ação seletiva sobre organismos ou células invasoras patogênicas
Antihelmínticos Antiprotozoários antifúngicos
Antibacterianos Antivirais Antineoplásicos
efeito efe ito:: -ci -cida da ou -st -státic ático o depend depe ndee de pH pH,, te temp mper erat atur ura, a, do dose se,, fasee met fas metabó abólic licaa do invas invasor, or, etc. etc.
AGENTE ANTIMICROBIANO a d i i a c c n u ê o t s o i s i c t e r á t , s o ã t o ç i a v f e i t E a n I
AGENTE INVASOR
B i o R t r e a a n ç s f õ o e r s m a a d ç ã v e o r s a s
Reações imunológicas HOSPEDEIRO
Infecção, infestação
QUIMIOTERÁPICO
HOSPEDEIRO
EFEITOS ADVERSOS FATORES QUE INTERFEREM: idade fatores geneticos gravidez
hipersensibilidade problemas no SNC
ÍNDICE QUIMIOTERÁPICO: dose máxima tolerada pelo hospedeiro dose terapêutica mínima
ESTRATÉGIAS DA QUIMIOTERAPIA AGENTE INVASOR
QUIMIOTERÁPICO
HOSPEDEIRO
EXPLORAR: DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS DIFERENÇAS CITOLÓGICAS OU MORFOLÓGICAS DIFERENÇAS NA DISTRIBUIÇÃO
DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS
Diferenças na sensibilidade enzimática
Ex: Frutose-6-fosfato
X
fosfofrutoquinase
frutose-1,6-difosfato
antimoniais
Enzima do esquistossomo é 80 vezes mais sensível aos fármacos antimoniais do que a enzima de mamíferos.
DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS
Enzimas não presentes no agente invasor
células normais: mercaptopurina
xantino oxidase
ác. tioúrico
células tumorais: (deficiência enzimática) mercaptopurina
antimetabólito de purinas
DIFERENÇAS BIOQUÍMICAS
Sistemas enzimáticos não utilizados pelo hospedeiro Ex: Ácido fólico Bactérias → precisam sintetizar a partir do ác. p -aminobenzóico Mamíferos → obtém da alimentação
Sistema enzimático importante que pode ser inibido por quimioterápicos
ex: sulfas antagonistas do PABA
SULFAS
(1935-1940) Diidropteroato Sintase
O N
HN H2N
N
O
O
O
P
P
O OH
N H
O
OH OH +
O OH H2N
Ácido p-aminobenzóico
OH N
HN
H2N
Diidropteroato difosfato
O
N
N H
N H
Ácido diidropteróico O
O
NH2
S
+
O H2N
Sulfonamida
O O
DNA
Timidina
N
HN H2N
Ácido fólico
N
N H
NH N H
O HO
OH O
DIFERENÇAS MORFOLÓGICAS OU CITOLÓGICAS Na parede bacteriana → penicilinas e cefalosporinas
PAREDE CELULAR BACTERIANA Gram-positivo
lipid bilayer
peptidoglycan
Gram-negativo
LPS
porins
PAREDE CELULAR MICOBACTÉRIAS Lipid bilayer
Mycolate
Peptideoglycan Acyl lipids Porins Arabinogalactan Lipoarabinomanan (LAM)
Estrutura peculiar – responsável pela patogenicidade e virulência
Vários antimicobacterianos de sucesso atuam inibindo a síntese da parede celular
DIFERENÇAS MORFOLÓGICAS OU CITOLÓGICAS Na parede bacteriana → penicilinas e cefalosporinas Ergosterol na membrana do fungo → anfotericina B
Bactéria Ribossomo 70S
→
30S + 50S
Mamíferos Ribossomo 80S → 40S + 60S
DIFERENÇAS NA DISTRIBUIÇÃO
Sistemas de transporte superativo
Células leucêmicas – transporte acentuado de ácido fólico (hiperativas) metotrexato - antagonista do acido fólico
PLANEJAMENTO DE QUIMIOTERÁPICOS A – Modificação molecular de quimioterápicos úteis; B – Variação estrutural de quimioterápicos tóxicos ou pouco eficazes; C – Isolamento de novos compostos; D – Técnicas de biotecnologia – modificação do microrganismo produtor.
AGENTE INVASOR QUIMIOTERÁPICO RESISTÊNCIA
Intrínseca ou adquirida
Emprego generalizado e indiscriminado de antibióticos
Originada por mutação ou transferência genética
MUTAÇÕES
Espontâneas – uma mutação por 105 - 1010 células por geração
NÃO SÃO INDUZIDAS POR FÁRMACOS
mutações pontuais, transposição de segmentos de genes, inserções, deleções, inversões
Quimioterápicos: seleção das formas resistentes
Importância REDUZIDA
TRANSFERÊNCIAS GENÉTICAS
plasmídios, bacteriófagos, transposição de genes (do plasmídio para o cromossomo)
transferência do fator R de resistência (molécula circular de DNA)
Conjugação (contato sexual)
Transdução (fagos)
Transformação (excreção do DNA por uma célula e posterior captura pela outra)
transferência entre espécies aparentadas (ex: E. Coli, Aerobacter, Salmonella, Shigella, Proteus )
TRANSFERÊNCIAS GENÉTICAS - Conjugação
TRANSFERÊNCIAS GENÉTICAS - Transformação
1- bactéria morta 2- gene resistente 3- plasmídio 4- transferência do gene do plasmídio para o cromossomo 5- cromossomo
TRANSFERÊNCIAS GENÉTICAS - Transdução
1- bacteriófago 2- gene resistente 3- cromossomo 4- transferência do gene para a célula sensível 5- plasmídio
Resistência aos quimioterápicos CONTROLE doses altas prevenção de mutantes
terapia combinada
prevenção da disseminação de mutantes
↓ emprego
eliminação de cepas resistentes durante o tratamento (ex: penicilinas resistentes à beta-lactamase)
Mecanismos de resistência
Biossíntese de enzimas para Inativação do fármaco
H N
R O
O
O
N OH ativa
beta-lactamase
H N
R
S
O
S
HN O OH
OH
inativa O
penicilinas
Modificação no sítio alvo do fármaco
Perda da permeabilidade celular a um fármaco
↑ produção enzima inibida / metabólito antagonista do fármaco
Abertura de rota alternativa que contorna a via inibida
↓
necessidade do produto gerado pelo sistema inibido
Resistência aos quimioterápicos
Resistência aos quimioterápicos - microrganismo diminui metabolismo, porém ainda é sensível ao antibiótico
Persistência
- formação de biofilme que impede a penetração do antibiótico - Formação de esporos (fungos)
“Efeito de inóculo” resistência devido à enzimas que atacam o antibiótico > no bactérias
→
< potência do antibiótico
USO DE ASSOCIAÇÕES EM QUIMIOTERAPIA PARA DIMINUIR APARECIMENTO DE RESISTÊNCIA PARA AUMENTAR A EFICÁCIA PARA DIMINUIR EFEITOS ADVERSOS
HÁ MUITAS ASSOCIAÇÕES IRRACIONAIS !
PRINCÍPIOS DA QUIMIOTERAPIA COMBINADA A - Cada quimioterápico deve possuir sua atividade específica; B - Os quimioterápicos devem atuar por mecanismos diferentes; C - As reações tóxicas dos quimioterápicos isolados não devem sobrepor-se para que se utilize as doses máximas toleradas; D - Cada quimioterápico deve ser administrado na fase do ciclo celular em que é mais eficaz; E - A dose de cada quimioterápico deve ser ajustada.
ANTIBIÓTICOS
Histórico
Documentos médicos antigos – preparações de plantas e animais, pão/queijo mofados, soja fermentada, contra-infecção com outros microrganismos.
Pouca esperança de cura antes da descoberta da bactéria observada em microscópio em 1674 por A. V. Leeuwenhoek.
Paul Ehrlich (1872) – afinidade seletiva de corantes por tecidos de microorganismos, parasitas e células cancerosas em comparação com o hospedeiro Pai da Quimioterapia
Pasteur/Joubert (1877) → - B. anthracis por cultura líquida de bactérias aeróbicas
1935 – Descoberta da sulfanilamida (antimicrobiano) corante vermelho (Bayer) atividade in vivo (pró-fármaco) →
SULFONAMIDAS
Gênese: Domagk (1935)
Prontosil rubrum H2N
N N
sulfanilamida SO2NH2
NH2
Inativo em culturas in vitro , ativo em camundongos in vivo
In vivo
azorredutases
H2N
SO 2NH 2
Ativo contra Streptococcus β-hemolíticos
Histórico
Fleming (1929) → descoberta da penicilina
Florey / Chain (1939) → produção de penicilina
1944 → cultura submersa – ↑ rendimento > 1.000%
Medidas de saúde pública: purificação de pasteurização do leite, higiene pessoal e educação
1945 → início da procura por novos antibióticos
1959 → obtenção do 6-APA (P. chrysogenum )
água,
penicilinas semi-sintéticas
Situação Atual e Perspectivas Desenvolvimento de antibióticos decresceu de forma alarmante
Surgimento de cepas multiresistentes aumentou muito nos últimos 20 anos
Razões:
Uso por curto período de tempo , política de uso racional
Prática clínica incentiva indicações restritas – > especificidade
Testes clínicos para cada potencial indicação
Desenvolvimento de resistência durante testes clínicos
Políticas de redução de preços
Situação Atual e Perspectivas
Bioterrorismo – E.U.A. Incentivo às ind. Farmacêuticas para desenvolvimento de vacinas e antibióticos
Necessário encorajar mais o desenvolvimento de antibióticos
Maior cooperação indústria - universidade
Determinação da atividade e espectro
Concentração inibitória mínima (MIC) concentração que resulta em inibição ≥ 99% (mínimo que deve atingir o sítio de ação)
Determinação do halo de inibição
diâmetro do halo
sensibilidade ao antibiótico concentração de antibiótico
Concentração Mínima Inibitória
Concentração Mínima Inibitória
Associação de antibióticos SINERGISMO
L m / s i e v á i v . s l é c . o n g o L
L m / s i e v á i v . s l é c . o n g o L
0
ANTAGONISMO
12
0
INDIFERENÇA L m / s i e v á i v . s l é c . o n g o L
12
0
12
Horas após a incubação
Sem antibiótico
Antibiótico A
Antibiótico B
Associação A + B
ASSOCIAÇÃO
TIPO DE INTERAÇÃO
ANTIMICROBIANOS
Sinérgica
penicilina + estreptomicina
Aditiva ou Indiferente
A maioria
Sinérgica
sulfas e trimetroprima
Aditiva ou Indiferente
A maioria
Antagônica
eritromicina + cloranfenicol
Sinérgica
estreptomicina + tetraciclina
Aditiva ou Indiferente
A maioria
Antagônica
penicilina + tetraciclina ampicilina + cloranfenicol
2 Bactericidas
2 Bacteriostáticos
Bactericida + Bacteriostático
