HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DAN AKTIFITAS BIOLOGIS OBAT Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktifitas biologi obat oleh karma dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi abat-reseptor. Beberapa sifat kimia fisika yang berhubungan dengan altifitas biologis antara lain adalah ionisasi, pembentukan helat, potensial redoks, dan tegangan permukaan. A.
IONISASI DAN AKTIFITAS BIOLOGIS Ionisasi sangat pentingdalam hubungannya dengan proses penembusan obat ke dalam membran biologis dan interaksi obat-reseptor. Untuk dapat menimbulkan aktifitas biologis, pada umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk ionnya.
1.
Obat yang Aktif dalam Bentuk Tidak Terionisasi Sebagian besar obat yang bersifat asam lemah atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya dapat memberika efek biologis. Hal ini dimungkinkan bila kerja obat terjadi di membran sel atau di dalam sel. Contoh : fenobatbital, turunan asam barbiturat yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasinya dapat menembus sawar darah otak dan dapat menimbulkan efek penekan fungsi sistem saraf pusat dan pernafasan. Obat modern sebagian bersifat elektrolit lemah, yaitu sam atau basa lemah, dan derajat ionisasi atau bentuk ionisasi dan tidak terionisasinya ditentukan oleh nilai pKa dan suasana pH lingkungan. Hubungan antara pKa dengan fraksi obat terionisasi dan tidak terionisasi dari obat yang bersifat asam atau lemah, dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hesselbach sebagai berikut : Untuk asam lemah : pKa = pH + log Cu / Ci
C u : fraksi asam yang tidak terionisasi Ci : fraksi asam yang terionisasi
Contoh : RCOO - + H +
RCOOH
pKa = pH + log (RCOOH) / (RCOO-) + (H+) Untuk basa lemah : pKa = pH + log Ci / Cu
Cu : fraksi basa yang tidak terionisasi Ci : fraksi basa yang terionisasi
Contoh : RNH3 +
RNH2 + H +
pKa = pH + log (RNH3 +) / (RNH2) Persen perhitungan ionisasi fenobarbital (pKa = 7,4 ) pada berbagai macam pH dapat dilihat pada Table 20 Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien partisi obat. Garam dari asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya mudah diabsorbsi oleh saluran cerna, dan aktifitas biologis sesuai dengan kadar obat bebas yang terdapat dalam cairan tubuh. Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah besar, bentuk tak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah obat yang menembus membran biologis semakin kecil. Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan aktifitas biologisnya semakin menurun.
Table 20. Persen perhitungan bentuk terionisasi dan tak terionisasi fenobarbital pada berbagai macam pH pH 2,0
Persen tak terionisasi 100,0
Persen terionisasi 0,00
4,0
99,17
0,04
6,0
96,17
3,83
7,0
71,53
28,47
8,0
20,0
79,93
10,0
0,25
99,73
12,0
0,0
100,0
( Disadur dari Foye WO,Ed., Prinsiples of Medicinal Chemistry, 3th ed., Philadelphia : Lea & Febiger, 1989. hal.28 )
Pada obat yang bersifat basa lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar, sehingga jumlah obat yang
menembus
membran
biologis
bertambah
besar
pula.
Akibatnya
kemungkinan obat untuk bereaksi dengan reseptor bertambah besar dan aktifitas biologisnya semakin meningkat. Hubungan perubahan pH dengan aktifitas biologis senyawa yang bersifat asam dan basa lemah dapat dilihat pada Gambar 37. Contoh : Asam aromatic lemah, seperti asam benzoate, asam salisilat dan asam mandelat, aktifitas anti bakterinya bertambah besar bila dalam media asam. Pada pH 3, aktifitas anti bakteri asam benzoate 100 kali lebih besar disbanding aktifasi suasana netral. Fenol, suatu asam lemah, memberikan gambaran hubungan perubahan pH dengan aktifitas biologis yang berbeda. Pada pH lebih kecil 4,5 aktifitas anti bakterinya akan semakin meningkat, tetapi bila pH dinaikkan lebih besar 4,5 aktifitas akan menurun. Hal ini terjadi sampai pada pH 10. pada pH lebih besar
10, aktifitas akan meningkat lagi karma fenol teroksidasi menjadi bentuk kuinon, yang juga mempunyai aktifitas bakteri cukup besar Sedikit perubahan struktur dapat menyebabkan perubahan yang bermakna dari sifat ionisasi asam atau basa, dan hal ini akan mempengaruhi aktifitas biologis obat. Aktifitas Biologis
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
pH Gambar 37. Hubungan perbahan pH dengan aktifitas biologis asam dan basa lemah ( disadur dari Doerge RF. Ed., Wilson and Gisvold’s Texbook of Medicinal Organic and Pharmaceutical Chemistry, 8th ed., Philadelphia, Toronto : J.B Lippincott Company,1982, hal.39, dengan modifikasi)
Contoh : Golongan 5,5-disubtitusi dari turunan asam barbiturate mempunyai nilai pKa 78,5, contoh : asam 5,5-dietilbarbiturat (fenobarbital) mempunayi pKa = 7,4. Pada pH fisiologis, lebih dari 50 % fenobarbital terdapat dalam bentuk tidak terionisasi, sehingga dengan mudah menmbus jaringan lemak dan meninjukkan aktivitas sebagai penekanan system saraf pusat. Sifat keasaman turunan barbiturat ditenukan oleh bentuk tautomeri keto-enol dan lakti-laktam. Golongan 5-subtitusi barbiturate, bersifat lebih asam, contoh : asam 5etilbarbiturat, mempunyai nilai pKa = 4,4, pada pH fisiologis mudah terionisasi (99,9%), sehingga kurang efektif dalam menembus sawar membrane lifofil system saraf pusat, dan tidak dapat menimbulkan efek penekanan system saraf pusat. Proses ionisasi dari 5-subtitusi dan 5,5-disubtitusi barbiturate dapat dilihat pada gambar 38. Perubahan pH juga berpengaruh terhadap kereaktifan gugus asam atau basa pada permukaan sel atau dalam sel mikroorganisme. Pada titik isoelektrik, kation dan anion potensial molekul protein sel, missal gugus amino dan karboksilat pada alanain, selalu terdapat dalam bentuk ion Zwitter. Dengan meningkatkan pH atau bertambah basa media, kadara anion sel akan bertambah besar sehingga meningkatkan aktivitas obat yang bersifat kation aktif. Sebaliknya, dengan menurunnya pH atau bertambah asam media, kadar kation sel akan menjadi lebih besar, sehingga meningkatkan afinitas obat anion aktif.
Gambar 38. Proses ionisasi dari 5-subtitusi dan 5,5-disubtitusi barbiturate
2. Obat yang aktif dalam bentuk ion Beberapa senyawa obat menunjukkan aktifitas biologis yang makin meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. Seperti diketahui dalam bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menembus membrane biologis, sehingga diduga senyawa obat dengan tipe ini memberikan efek biologisnya diluar sel. Bell dan Robin (1942), memberikan postulat bahwa aktivitas antibakteri sulfonamide mencapai maksimum bila mempunyai nilai pKa 6-8. Pada pKa tersebut sulfonamide terionisasi ± 50 %. Pada pKa 3-5, sulfonamia terionisasi sempurna, dan bentuk ionisasi ini tidak dapat menembus membrane sehingga aktivitas antibakterinya rendah. Bila kadar bentuk ion kurang lebih sama dengan kadar bentuk molekul (pKa 68), aktivitas antibakterinya akan maksimal pada pKa 9-11, penurunan pKa meningkatkan jumlah sulfonamide yang terionisasi, jumlah senyawa yang menembus membrane kecil,sehingga aktivitas antibakterinya rendah. Hubungan antara aktivitas antibakteri turunan sulfonamide dengan nilai pKa dapat dilihat pada gambar 10.
Gambar 10. Hubungan antara aktivitas antibakteri (log 1/C) terhadap Escherichia coli (pada pH = 7) dan nilai pKa dari turunan sulfonamide. Menurut Cowles (1942), sulfonamide menembus membrane sel bakteri dalam bentuk tidak terionisasinya, dan sesudah mencapai reseptor yang bekerja adalah bentuk ion. Contoh obat yang aktif dalam bentuk ion antara lain adalah turunan akridin dan turunan ammonium kuarterner. B. PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTIVITAS BIOLOGI Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron donor dengan ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Gugus-gugus kimia yang dapat membentuk kelat antara lain adalah gugus amin primer, sekunder dan tersier, oksim, imin, imin tersubtitusi, tioeter, keto, tioketo, hidroksil, tioalkohol, karboksilat, fosfonat dan sulfonat. Sebagai contoh adalah pembentukan kelat antara etilendiamin tetraasetat (EDTA) dengan ion Ca++ (Gambar 39) Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur cincin dengan ion logam karena mengandung atom yang bersifat electron donor, seperti N, s dan O. Struktur cincin yang umum terdapat dan cukup stabil adalah struktur cincin dengan jumlah atom 5 dan 6. Dalam system biologis banyak terdapat ligan-ligan yang dapat membentuk kelat dengan ion logam.
Contoh ligan dalam system biologis : 1. Asam amino protein, seperti glisin, sistein,histidin, histamine dan asam glutamate 2. Vitamin, seperti riboflavin dan asam folat 3. Basa purin, seperti hipoxantin dan guanosin 4. Asam trikarboksilat, seperti asam laktat dan asam sitrat Logam yang berperan dalam system biologis adalah Fe, Mg, Cu, Mn, Co, dan Zn
Gambar 39. Rekasi pembentukan kelat antara ligan EDTA dan ion logam Ca ++ ion Ca++ dan EDTA dihubungkan oleh electron donor dari atom N dan O. Contoh kelat dalam sistembiologis : 1. Kelat yang mengandung logam Fe Contoh : a. Enzim forfirin, seperti katalase, peroksidase dan sitokrom. b. Enzim nonforfirin, seperti akonitase, aldolase dan feritin. c. Molekul transfer oksigen, seperti hemoglobin dan mioglobin. 2. Kelat yang mengandung logam Cu Contoh : enzim oksidase, seperti asam askorbat oksiadase, tirosinase, polifenol oksidase, lakase, dan sitokrom oksidase.
3.
Kelat yang mengandung Mg Contoh : beberapa enzim proteolitik, fosfatase dan karboksilase.
4.
Kelat yang mengandung logam Mn Contoh : oksaloasetat dekarboksilase, arginase dan prolidase. 5. Kelat yang mengandung logam Zn Contoh : insulin, karbonik anhidrase dan laktat dehidrogenase,
6.
Kelat yang mengandung logam Co Contoh : vitamin B12 dan enzim kaarboksi peptiadase. Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap ion logam sehingga dapat menurunkan kadar ion logam yang toksis dalam jaringan dengan membentuk kelat yang mudah larut dan kemudian dieksresikan melalui ginjal. Penggunaan ligan dalam bidang farmakologi antara lain adalah : a. Membunuh mikroorganisme parasit, dengan cara membentuk kelat dengan logam esensial yang diperlukan untuk pertumbuhan sel (aksi bakterisida, fungisida, dan virisida). b. Untuk
menghilangkan
logam
yang
tidak
diinginkan
atau
yang
membahayakan organisme hidup (antidotum keracunan logam). c. Untuk studi fungsi logam dan metaloenzim pada media biologis. Contoh ligan : 1. Dimerkaprol (British Anti-Lewisite = BAL) Dimerkaprol
mengandung
gugus
sulfhidril
(SH),
yang
dapat
berinteraksi dengan arsen organik (lewisite), membentuk kelat yang mudah larut. Senyawa ini spesifik untuk antidotum keracunan arsen organik, logam Sb, Au dan Hg. Reaksi pembentukan kelat dimerkaprol dengan arsen organik dapat dilihat pada gambar 40. H2C H2C
CH
CH2OH + R
As=O
SH SH
CH
S
S
CH2OH + H2O
As R
Dimerkaprol
Arsen organik
Kelat
Gambar 40. Reaksi pembentukan kelat dimerkaprol dengan arsen organik.
2. (+) Penisilamin Penisilamin adalah senyawa hasil hidrolisis penisilin dalam suasana asam, yang digunakan untuk antidotum keracunan logam Cu, Au, dan Pb. Penisilamian juga digunakan untuk pengobatan penyakit Wilson, suatu penyakit keturunan yang disebabkan oleh meningkatnya kadar ion Cu dalam darah karena terjadi penurunan eksresi ion Cu oleh berbagai macam sebab. Penisilamin dapat berinteraksi dengan ion Cu membentuk kelat yang mudah larut dan kemudian diekskresikan. Reaksi pembentukan kelat penisialin dengan ion Cu++ dapat dilihat pada gambar 41. 3. Oksin (8-hidroksikuinolin) Albert dan kawan-kawan telah meneliti hubungan struktur dan aktivitas antiabakteri dari 7 isomer mono-hidroksikuinolin dan mendapatkan bahwa hanya isomer 8-hidroksikuinolin yang aktif sebagai antibakteri. Mula-mula diduga bahwa mekanisme aksi antibakterinya berhubungan dengan kemampuan membentuk kelat dengan logam-logam esensial yang diperlukan untuk metabolisme dan pertumbuhan bakteri. Hal ini berdasarkan hasil penelitian tentang hubungan struktur dan aktivitas turunan oksin, yang dijelaskan sebagai berikut : a. 8-metoksikuinolin dan oksin metoklorida tidak dapat membentuk kelat sehingga tidak mempunyai efek antibakteri. b.
Substitusi gugus 8-OH dengan gugus merkapto (SH memberikan sifat ligan yang aktif sehingga aktif pula sebagai antibakteri.
c. Substitusi gugus metil pada posisi 2 menghasilkan ligan yang aktif secara in vitro relatif tidak aktif sebagai antibakteri. Hal ini disebabkan gugus metil menimbulkan efek gangguan sterik dan menurunkan penetrasi senyawa ke dalam sel bakteria, sehingga interaksi dengan reseptor sel menurun.
CH3 H3C
C
CH3
CH
S
COOH
NH2
Cu++ H3C
C CH
COOH
H3C
C
CH
S
NH2 Cu+
Penisilamin
COOH
Cu S
H3C C
Kelat Cu-penisilamin(1:1)
NH2 CH COOH
CH3 Kelat Cupenisilamin (1:2) mudah larut dalam air
Gambar 41. Bentuk kelat penisilamin dengan ion Cu++ d. Substitusi pada posisi 5 dengan gugus sangat polar, misal SO3H, tidak mengubah kemampuan pembentukan kelat tetapi aktivitas antibakterinya akan hilang karena senyawa tidak mampu menembus dinding sel bakteri. Dari data hubungan struktur-struktur di atas dapat disimpulkan bahwa kemampuan pembentukan kelat dan koefesien partisi lemak/air sangat berperan terhadap aktivitas antibakteri turunan oksin. Turunan oksin yang aktif sebagai antibakteri antara lain adalah 7kloroksin, 5-7-diiodooksin (iodokuinol), 5-klor-7-iodooksin (vioform), 4-azaoksin, 4-hidroksiakridin, 5,6-benzooksin dan 6-hidroksi-m-fenantrolin.
Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa turunan oksin dapat berfungsi sebagai antibakteri karena mempunyai kemampuan membentuk kelat dengan ion-ion logam Fe dan Cu. Kealat loagam –oksin tersebut mengkatalisis oksidasi gugus tiol asam tiositat, suatu koenzim esensial yang diperlukan oleh bakteria untuk proses oksidatif dekarboksilasi asam piruvat. Bila tidak ada ion logam, oksin tidak bersifat toksin terhadap mikrooraganisme. Oksin (0,01 M) dapat menghambat pertumbuhan Staphylococcus aureus yang dibiakkan pada media daging. Bila disuspensikan pada air suling tidak menunjukkan efek antibakteri. Hal ini disebabkan media daging mengandung ion Fe, yang membentuk khelat tidak jenuh dengan oksin( 1:1 dan 2:1) dan aktif sebagai antibakteri. Bila kadar oksin dinaikkan menjadi 0,125 M, efek antibakterinya akan hilang karena terbentuk khelat jenuh( 1:3). Bila ditambahkan
ion Fe 0,125 M, keseimbangan akan bergeser, terbentuk khelat tidak jenuh lagi, yang aktif sebagai antibakteri. Diduga bahwa tempat kerja turunan oksin terdapat di dalam dinding sel dan pada membran sitoplasma bakteri. Bila tempat kerja ada di dalam sel, diduga bahwa yang mampu menembus dinding sel adalah bentuk khelat jenuh( 1:3), di dalam sel kelat tersebut akan pecah menjadi bentuk kelat tidak jenuh( 1:2) dan (1:1), yang aktif sebagai antibakteri. Reaksi pembentukan kelat feri- oksin dapat dilihat pada gambar 42.
Kelat feri-oksin (1:2) tidak jenuh : aktif
Kelat feri-oksin (1:3) jenuh : tidak aktif
Gambar 42. Bentuk kelat oksin dengan ion logam Fe++ 4. Isoniazid, tiasetazon, dan etambunol Isoniazid, tiasetazon, dan etambunol( obat anti tuberkulosis), dapat dengan ion Cu++ serum membentuk kelat yang mudah larut
berinteraksi
dalam lemak, sehingga mudah menembus dinding sel Mycobacterium tuberculosis. O
S
CH2OH
CH2OH H3C
CNH
CH
N-NH-C-NH2
H-C-NH-CH2-CH2-NH-C-H CH2H3
Tiasetazon
CH2CH3 Etambunol
Reaksi pembentukan khelat isoniazid dengan ion logam Cu ++ dapat dilihat pada gambar 43. 5. Tetrasiklin Tetrasiklin, antibiotik dengan spektrum luas, mengandung gugus hidroksil(C3) yang bersifat asam dan amin tersier(C 4) yang bersifat basa, dapat membentuk kelat dengan ion Mg++ membran sel bakteri. Peningkatan sifat lipofilik dari kelat memudahkan penembusan kelat ke dalam membran sel bakteri dan menyebabkan gangguan sintesis protein di ribosom. Gugus hidroksi fenol, keton, dan hidroksil pada atom C10, C11, dan C12 diduga juga ikut terlibat dalam proses pembentukan kelat. Tetrasiklin juga dapat membentuk kelat dengan logam- logam lain, sehingga aktivitasnya akan menurun bila diberikan bersama- sama dengan susu yang mengandung Ca++, antasida yang mengandung ion Ca, Mg, dan Al, atau sediaan yang mengandung Fe. Tetrasiklin dapat menyebabkan gigi menjadi kuning, terutama pada anak di bawah usia 8 tahun, karena membentuk kelat dengan ion Ca++ pada struktur gigi.
H3C
OH
H
N(CH3)2 OH CH3 C
OH
O
OH OH
O O
Tetrasiklin Beberapa kelat dapat digunakan untuk pengobatan penyakit tertentu. Contoh:
1. Sisplatin Sisplatin, cis- dikloroetilendiaminplatiunum(II), adalah senyawa kompleks turunan Pt yang digunakan sebagai obat antikanker.isomer trans tidak menunjukkan aktivitas. Cu+ O N
NH2
OH NH2
C – NH
N
O NH2 N + Cu++
C
N
C
N Isoniazid
Bentuk enol
kelat mudah larut dalam lemak
Gambar 43. Reaksi pembentukan kelat isoniazid dengan ion logam Cu++ Mekanisme kerjanya dengan membentuk ligan reaktif, kemudian Pt membentuk crosslink diantara atom N dari dua guanosin ADN, sehingga terjadi hambatan sintesis ADN sel kanker. Sisplatin mempunyai kelarutan dalam air sangat kecil, sehingga transportasi ke jaringan tumor relative rendah, oleh karena itu kemudian dikembangkan turunannya karboplatin( cis- 1,1- dikarboksisiklobutan-diaminplatinum) yang menunjukkan keefektifan sama dengan sisplatin, dengan distribusi ke jaringan tumor yang lebih baik. +
H3N
+
Cl
H3O+
H3N
O CH2
Pt(II) +
H3N
Cl
Pt(II) +
H3N
H3O+
C
H2C CH2
NH3+
O Pt
C
O
NH3+
O Sisplatin 2. Kompleks Tembaga
Ligan reaktif
Karboplatin
Kompleks tembaga dengan masa molekul yang rendah banyak digunakan untuk pengobatan penyakit rematik arthritis dan antiradang. Contoh: kupralen, alkuprin, dan dikuprin. COO -
SO3S-Cu N=C-NHCH2CH=CH2
[N+H2(C2H5)2]4
N -
O3S O
Kupralen
Cu
O N
SO3-
COO-
SO3-
S-Cu O-C=NCH2CH=CH2 Alkuprin Kompleks
Cu
di
Dikuprin atas
sebagai
antiradang
mempunyai
efek
yang
menguntungkan yaitu tidak menyebabkan iritasi saluran cerna, seperti yang ditimbulkan oleh obat- obat antiradang turunan asam pada umumnya, seperti turunan salisilat, N- arilantranilat, arilasetat dan turunan oksikam. Mekanisme kerja antiradang dan anti rematik arthritis dari kompleks Cu belum diketahui secara jelas, tetapi hasil penelitian menunjukkan bahwa obat- obat tersebut dapat mengganggu keseimbangan prostaglandin, mempengaruhi aktivitas lisil oksidase dan mekanisme radikal bebas yang melibatkan dismutase superoksida. Ligan-ligan yang digunakan untuk antidotum keracunan logam berat atau untuk pengobatan yang lain, dapat menimbulkan toksisitas cukup besar,karena mengikat logam lain yang justru diperlukan untuk fungsi
fisiologis normal. Oleh karena itu penggunaan ligan harus dipilih seselektif mungkin. Contoh : 1. Tiasetazon,difenilditiokarbazon,oksin
dan
aloksan,
dapat
menimbulkan awal penyakit diabetes melitus; karena obat-obat tersebut membentuk kelat dengan Zn pada sel β-pankreas sehingga menghambat produksi insulin. 2. Hidralazin (Apresolin), obat penurun tekanan darah, menimbulkan efek samping anemia karena dapat membentuk kelat dengan Fe darah. 3. Dimerkaprol dan isoniazid, cenderung menimbulkan efek seperti histamin, diduga karena membentuk kelat dengan logam Cu yang berfungsi sebagai katalisator enzim perusak histamin (histaminase). C.
POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Potensial redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk memberi dan menerima elektron. Hubungan kadar oksidator dan reduktor ditunjukkan oleh persamaan Nernst sebagai berikut : Eh = E0 – 0,06/n x log (Oksidator)/ (Reduktor) Eh = potensial redoks yang diukur. E0 = Potensial redoks baku. n
= jumlah elektron yang berpindah.
0,06 = tetapan termodinamik pemindahan 1 elektron (30o C) Reaksi redoks adalah perpindahan elektron dari satu atom ke atom molekul yang lain. Tiap reaksi pada organisme hidup terjadi pada potensial redoks optimum, dengan kisaran yang bervariasi, sehingga diperkirakan bahwa potensial redoks senyawa tertentu berhubungan dengan aktivitas biologisnya. Pengaruh potensial redoks tidak dapat diamati secara langsung karena hanya berlaku untuk sistem keseimbangan ion tunggal yang bersifat reversibel, sedang reaksi pada sel hidup merupakan reaksi yang serentak,
termasuk oksidasi ion dan non ion, ada yang bersifat reversibel adapula yang ireversibel. Hubungan potensial redoks dengan aktivitas biologisnya secara umum hanya terjadi pada senyawa dengan struktur dan sifat fisik yang hampir sama. Pada sistem interaksi obat secara redoks, pengaruh sistem distribusi dan faktor sterik sangat kecil. Contoh : 1. Turunan
kuinon,
menunjukkan
aktivitas
antibakteri
terhadap
Staphylococcus aureus pada E0 antara (-) 0,10 sampai (+) 0,15 V, dan aktivitas maksimum dicapai pada E0 = (+) 0,03 V. 2. Sb dan As, menunjukkan aktivitas terhadap Trypanosoma sp. Pada E0 antara (-) 0,12 sampai (+) 0,06 V, dan aktivitas tertinggi terjadi pada E0 = (-) 0,01 V. 3. Riboflavin Riboflavin adalah koenzim faktor vitamin; aktivitas biologisnya bergantung pada kemampuan untuk menerima elektron sehingga tereduksi menjadi bentuk dihidronya. Reaksi ini terjadi pada E0 = (-) 0,185 V.
Perubahan sistem redoks dapat digunakan untuk membuat senyawa antagonis riboflavin. Contoh : Bila 2 gugus metil dari riboflavin diganti dengan gugus Cl, senyawa yang terjadi mempunyai E0 = (-) 0,095 V dan berfungsi sebagai antagonis riboflavin. Diduga hal ini disebabkan bentuk dihidro-2-klororiboflavin mempunyai sifat reduksi lebih lemah dibanding dihidroriboflavin. Senyawa tersebut dapat diabsorbsi pada tempat reseptor spesifik, tetapi tidak mempunyai potensial yang cukup untuk reduksi biologis.
Analog riboflavin yang tidak bersifat redoks dapat dikembangkan sebagai obat antikanker. Analog tersebut dibuat dengan mengubah potensial redoks atau memodifikasi molekul menjadi bentuk dihidro yang tidak dapat dioksidasi.
D.
AKTIVITAS PERMUKAAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Surfaktan adalah suatu senyawa yang karena orientasi dan pengaturan molekul pada permukaan larutan,dapat menurunkan tegangan permukaan. Struktur surfaktan terdiri dari dua bagian yang berbeda, yaitu bagian yang bersifat hidrofilik atau polar dan bagian lipofilik atau nonpolar, sehingga dikatakan surfaktan bersifat ampifilik. Bila surfaktan dimasukkan ke air maka pada permukaan akan teratur sedemikian rupa sehingga bagian nonpolar, misal rantai karbon, berorientasi ke fase uap, sedang bagian polar, misal gugus-gugus COOH, OH, NH2 dan NO2, berorientasi ke fase air. Bila surfaktan dimasukkan kedalam campuran pelarut polar dan nonpolar, maka pada batas cairan polar dan nonpolar, bagian nonpolar berorientasi ke pelarut nonpolar, sedang gugus polar berorientasi ke pelarut polar. Pada orientasi ini terlibat ikatan Van der waal’s, ikatan hidrogen dan ikatan ion dipol. Contoh : Asam oleat (C18H36COOH), Bila dimasukkan ke air dapat membentuk lapisan monomolekul. Rantai hidrokarbon cenderung tegak lurus pada permukaan, sedang gugus COOH mengarah ke fase air. Bila kemudian ditambahkan minyak, rantai hidrokarbon akan berorientasi ke fase minyak sedang gugus COOH tetap kontak dengan air.
Orientasi asam oleat pada fase uap, fase air dan fase minyak dapat dilihat pada gambar 44. Asam oleat cenderung membentuk perubahan dari fase non polar ke fase polar secara perlahan-lahan sehingga energi bebas pada permukaan lebih kecil. Aktivitas permukaan surfaktan ditentukan oleh keseimbangan gugus hidrofil dan lipofil (hidrophyl lipophyl = HLB). Berdasarkan sifat gugus yang dikandungnya,surfaktan dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu : 1.
Surfaktan anionik Surfaktan anionik mengandung gugus hidrofil yang bermuatan negatif, dan dapat berupa gugus karboksi, sulfat, sulfonat atau fosfat. Contoh : Sabun K, sabun Na, Natrium stearat, Natrium laurilsulfat dan natrium laurilsulfoasetat. 2.
Surfaktan kationik
Surfaktan kationik mengandung gugus hidrofil yang bermuatan positif, dan dapat berupa gugus amonium kuartener, biguanidin, sulfonium, fosfonium dan iodonium.
Gambar 44. Orientasi asam oleat pada fase uap, fase air dan fase minyak.
Contoh : turunan ammonium kuartener, seperti setilpiridinium klorida, benzetonium klorida, benzalkonium klorida dan setavlon, serta turunan biguanidin, seperti heksaklorofen.
3. Surfaktan non ionik Surfaktan ini tidak terionisasi dan mengandung gugus-gugus hidrofil dan lipofil yang lemah sehingga larut atau dapat terdispersi dalam air, biasanya adalah gugus polioksietilen eter dan polyester alkohol. Contoh : polisorbat 80, span 80 dan gliserilmonostearat. 4. Surfaktan amfoterik Surfaktan amfoterik mengandung mengandung dua gugus hidrofil yang bermuatan positif (kationik) dan negatif (anionik). Contoh : N-lauril-β-aminopropionat dan miranol. Dalam larutan encer, surfaktan menunjukkan sifat elektrik dan osmotik yang sama dan didistribusikan dalam bentuk monomer. Bila kadar surfaktan
ditambah terus, akan
dicapai
suatu
titik kritis, terjadi
penggabungan molekul monomer menjadi suatu polimer, terdiri dari 50 atau lebih monomer, yang disebut misel. Kadar pada waktu mulai terbentuk molekul polimer dinamakan kadar misel kritis (critical micelle concentration = CMC). Pada kadar di atas CMC terbentuk polimer yang besar kemudian menjadi koloid. Proses yang terjadi bersifat reversible sehingga bila diencerkan polimer akan menjadi bentuk monomer kembali. Aktivitas anthelmentik heksilresorsinol dipengaruhi oleh perbandingan jumlah surfaktan (Na oleat) dan obat (heksilresorsinol). Bila kadar Na oleat dipertahankan di bawah CMC, terjadi penggabungan surfaktan-fenol (1:1), penetrasi heksilresorsinol pada membran cacing akan meningkat sehingga aktivitas anthelmentik juga meningkat. Bila kadar surfaktan di atas CMC, terbentuk misel-misel yang akan menyelubungi
heksilresorsinol,
penetrasi
pada
membrane
cacing
menurun, sehingga aktivitas menurun pula. Surfaktan juga mempengaruhi absorbsi obat. Aktivitas surfaktan terhadap absorbsi obat tergantung pada : a. Kadar surfaktan b. Struktur kimia surfaktan
c. Efek surfaktan terhadap membrane biologis d. Efek farmakologis surfaktan e. Adanya interaksi surfaktan dengan bahan-bahan pembawa atau bahan obat. Contoh : Pengaruh surfaktan polisorbat 80 terhadap absorbsi sekobarbital Na pada ikan emas, yang dapat dilihat pada gambar 45. Pada kadar rendah, surfaktan akan meningkatkan absorbsi sekobarbital karena
mempengaruhi
permeabilitas
membrane
biologis
sehingga
penetrasi sekobarbital ke membran menjadi lebih besar. Pada kadar tinggi, surfaktan menyebabkan partisi obat ke dalam fasa air dan misel. Obat yang berada dalam fasa misel sukar menembus membran sehingga kecepatan absorbsi sekobarbital menurun.
Gambar 45. Pengaruh polisorbat 80 terhadap absorbsi larutan 0,02% sekobarbital Na (pH = 5,9 dan t.20°C) pada ikan emas. Surfaktan mempunyai aktivitas yang nyata terhadap permeabilitas membrane sel bakteri. Surfaktan dengan aktivitas ringan, diadsorpsi satu lapis pada permukaan membran sel bakteri sehingga menghalangi absorpsi bahan-bahan yang dibutuhkan oleh membran sel. Surfaktan dengan aktivitas kuat, dapat mengubah struktur dan fungsi membran,
menyebabkan
denaturasi
protein
membrane sel bakteri menjadi rusak dan lisis.
membran
sehingga
Surfaktan pada umumnya tidak berguna secara in vivo karena mudah diadsorpsi oleh protein dan menyebabkan ketidakteraturan membran sel serta hemolisis sel darah merah. Surfaktan hanya terbatas untuk pemakaian setempat yaitu untuk disinfektan kulit dan sterilisasi alat-alat.
Turunan amonium kuartener, seperti benzalkonium klorida dan dekualinum klorida, mempunyai kation hidrofil dan gugus non polar yang panjang. Senyawa ini termasuk golongan antibakteri yang bersifat tidak spesifik. Karena termasuk surfaktan kationik, aktivitas antibakterinya turun secara drastis bila dikombinasi dengan sabun anionik. Aktivitas antibakteri senyawa turunan amonium kuartener tergantung pada : a. kerapatan muatan atom N asimetrik (kation hidrofil) b. ukuran dan panjang rantai non polar yang terikat pada atom N. Makin panjang rantai non polar, aktivitas senyawa makin meningkat, sampai pada harga HLB yang memberikan aktivitas permukaan optimal. Turunan klorofenilbiguanidin, seperti klorheksidin, digunakan secara luas untuk antiseptik luka dan luka bakar, serta desinfektan pembedahan. Dikelompokkan dalam sabun kationik karena gugus amino pada biguanidin dapat terprotonasi membentuk garam. Dengan kadar yang relatif rendah (10-100 mg/ml) klorheksidin secara cepat menyebabkan pelepasan material sitoplasma sel bakteri. Pada kadar yang sangat rendah (1 mg/ml) senyawa masih tetap aktif karena dapat menghambat membrane-bound ATPase bakteri.
