HORMÔNIOS - Os hormônios agem nas suas células-alvo de 3 maneiras básicas: controlando a taxa de reações enzimáticas, controlando o transporte de moléculas ou íons através das membranas celulares ou controlando a expressão gênica e a síntese de proteínas. - O termo hormônio foi cunhado a partir do verbo grego que signi fica “excitar ou estimular”. A definição tradicional de hormônio é a de uma substancia química produzida por uma célula ou um grupo de células e liberada no sangue para o seu transporte até um alvo distante, onde exerce seu efeito em concentrações muito baixas. baix as. - Feromônios são ecto-hormônios especializados que agem em outros indivíduos da mesma espécie desencadeando uma resposta fisiológica ou comportamental. - Para complicar a classificação das moléculas sinalizadoras, existe o fato de que uma molécula pode atuar como hormônio quando secretada a partir de um local, ou como uma substancia parácrina ou autócrina quando secretada a partir de um outro local. - Uma das características de um hormônio é a sua capacidade de agir em concentrações na faixa nanomolar a picomolar. A histamina, por exemplo, pode atuar em células em todo o corpo, mas sua concentração excede os níveis aceitos para um hormônio. - Muitas citocinas parecem enquadrar-se na definição de hormônios. Entretanto, especialistas em pesquisas sobre citocinas não as consideram hormônios porque as citocinas peptídicas são sintetizadas e liberadas conforme a demanda, em contraste com os hormônios peptídicos clássicos, que são produzidos previamente e armazenados na célula endócrina. - Todos os hormônios se ligam a receptores na célula-alvo e iniciam respostas bioquímicas. Estas respostas são conhecidas como mecanismo celular de ação do hormônio. - A ação hormonal precisa ser finalizada: em geral, os hormônios na corrente sanguínea são degradados em metabólitos inativos por enzimas encontradas principalmente no fígado e nos rins. Os metabólitos então são excretados, tanto pela bile quanto pela urina. A taxa de degradação hormonal é indicada pela meia vida. - A maioria dos hormônios são PEPTÍDEOS ou proteínas - A síntese e o empacotamento dos hormônios peptídeos em vesículas secretoras delimitadas por membranas são similares soa das outras proteínas. O peptídeo inicial proveniente do ribossomo é uma proteína grande inativa conhecida como pré-pró-hormônio. Os pré-próhormônios contêm uma ou mais cópias de um hormônio peptídeo, uma sequência-sinal que direciona a proteína ao lúmen do reticulo endoplasmático rugoso e outras sequencias de peptídeos que podem ou não possuir atividade biológica. À medida que um pré-pró-hormônio inativo se move através do reticulo endoplasmático e do aparelho de golgi, a sequência-sinal é removida, gerando uma molécula menor ainda inativa chamada pró-hormônio. No aparelho de golgi, pró-hormônio é empacotado em vesículas secretoras junto com enzimas proteolíticas que clivam o pró-hormônio em hormônio ativo e outros fragmentos. Esse processo é denominado modificação pós-traducional. As vesículas secretoras contendo os peptídeos são armazenadas no citoplasma da célula endócrina até que a célula receba um sinal para a secreção. Neste momento, as vesículas se movem para a membrana celular e liberam seu conteúdo por exocitose dependente de cálcio.
- Hormônios peptídeos são solúveis em agua e portanto geralmente se dissolvem com facilidade no líquido extracelular ao serem transportados por todo o corpo. A meia-vida dos hormônios peptídeos normalmente é bastante curta, na faixa de alguns minuto. - Como os hormônios peptídeos são lipofóbicos, eles usualmente não conseguem entrar na célula-alvo. Ao invés disso, ligam-se aos receptores presentes na superfície da membrana. O complexo hormônio-receptor inicia a resposta celular por meio de um sistema de transdução de sinal. Muitos hormônios peptídeos utilizam o sistema de segundo mensageiro do AMPc. Alguns receptores de hormônios peptídeos, como o da insulina, têm atividade tirosina cinase ou usam outras vias de transdução de sinal. A resposta das células a hormônios peptídeos é geralmente rápida, porque os sistemas de segundo mensageiro modificam proteínas existentes dentro das células-alvo. - Hormônios ESTEROIDES são derivados do colesterol - Diferentemente dos hormônios peptídeos que são produzidos em tecidos distribuídos por todos o copo, os hormônios esteroides são produzidos apenas em alguns órgãos. Três tipos de hormônios esteroides são produzidos no córtex da suprarrenal. As gônadas produzem os esteroides sexuais. Em mulheres grávidas, a placenta também é uma fonte de hormônios esteroides. - As células que secretam hormônios esteroides possuem uma grande quantidade de reticulo endoplasmático liso. Os esteroides são lipofílicos e se difundem facilmente através das membranas, tanto para fora da sua célula secretora quanto para dentro das células-alvo. Esta propriedade também indica que as células que secretam esteroides não podem armazenar tais hormônios em vesículas secretoras. Ao invés disso, elas sintetizam seu hormônio quando ele é necessário. Quando um estímulo ativa a célula endócrina, precursores no citoplasma são rapidamente convertidos no hormônio ativo. - Assim como o precursor colesterol, os hormônios esteroides não são muito solúveis no plasma e outros líquidos corporais. Por essa razão, a maioria das moléculas de hormônios esteroides encontradas no sangue está ligada a moléculas de proteínas carreadoras. Alguns hormônios tem carreadores específicos, como a globulina ligadora de corticosteroide. Outros simplesmente se ligam a proteínas plasmáticas em geral, como a albumina. A ligação de um hormônio esteroide a uma proteína carreadora protege o hormônio da degradação enzimática, o que resulta em um aumento da sua meia-vida. - O destino final do complexo hormônio- receptor é o núcleo, onde o complexo age como um fator de transcrição, ligando-se ao DNA e ativando ou reprimindo um ou mais genes. Genes ativados geram um novo RNAm que determina a síntese de novas proteínas. Qualquer hormônio que altere a atividade gênica possui um efeito genômico na célula-alvo. - Alguns hormônios são DERIVADOS DE UM único AMINÓÁCIDO - Os hormônios derivados de aminoácidos são pequenas moléculas produzidas a partir do triptofano ou da tirosina ambos com estruturas de carbono em anel nos seus grupos. O hormônio melatonina da glândula pineal é derivado do triptofano, mas todos os outros hormônios derivados de aminoácidos – as catecolaminas e os hormônios da tireoide – são derivados da tirosina apenas. As catecolaminas possuem uma molécula de tirosina, os hormônios da tireoide possuem duas tirosinas mais os átomos de iodo.
- As catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina) são neuro-hormônios que se ligam aos receptores na membrana das células, assim como ocorre com os hormônios peptídeos. Os hormônios da tireoide, produzidos pela glândula da tireoide, se comportam como hormônios esteroides, com receptores intracelulares que ativam genes. - Nos reflexos endócrinos e neuroendócrinos, o sinal de saída é um hormônio ou um neurohormônio. Alguns hormônios têm estímulos claros que iniciam sua liberação, como a insulina secretada em resposta ao aumento das concentrações de glicose no sangue, mas outros hormônios têm estímulos menos evidentes ou não secretados de modo continuo, frequentemente em um ritmo circadiano. Em uma via reflexa simples, a resposta normalmente atua como um sinal de retroalimentação negativa que desliga o reflexo. - O sistema nervoso humano produz três principais grupos de neuro-hormônios: catecolaminas, produzidas por neurônios modificados na medula da suprarrenal, neurohormônios hipotalâmicos secretados pela neuro-hipófise e neuro-hormônios hipotalâmicos que controlam a liberação de hormônios da adeno-hipófise. - A glândula hipófise é uma estrutura que se projeta do encéfalo para baixo, conectada a ele por uma fina haste e que repousa em uma cavidade óssea protetora. O infundíbulo é a haste que conecta a hipófise ao encéfalo. Possui dois tipos diferentes de tecido, que se uniram durante o desenvolvimento embrionário. A hipófise anterior é uma verdadeira glândula endócrina de origem epitelial, derivada do tecido embrionário que forma o teto da cavidade oral. A hipófise posterior é uma extensão do tecido neural do encéfalo. - A neuro-hipófise é o local de armazenamento e liberação de dois neuro-hormônios: ocitocina e vasopressina. Estes dois hormônios peptídeos são sintetizados no corpo celular de neurônios do hipotálamo. Cada hormônio é produzido por um tipo diferente de célula. As vesículas secretoras contendo hormônios são transportadas por longas projeções dos neurônios até a neuro-hipófise, onde são armazenados nos terminais das células. Os dois neuro-hormônios da neuro-hipófise são compostos de nove aminoácidos cada. A vasopressina ou ADH, regula o equilíbrio hídrico no corpo. Nas mulheres, a ocitocina controla a ejeção de leite durante a amamentação e as contrações do útero durante o trabalho de parto e a expulsão do feto. - A adeno-hipófise secreta seis hormônios: prolactina (PRL), tireotropina (TSH), adrenocorticotrofina (ACTH), hormônio de crescimento (GH), hormônios folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). A secreção de todos os hormônios da adeno-hipófise é controlada por neuro-hormônios hipotalâmicos. Ao invés da resposta agir como um sinal de retroalimentação negativa, os próprios hormônios são o sinal de retroalimentação. Os hormônios da adeno-hipófise controlam o metabolismo, o crescimento e a reprodução, todos processos muito complexos. - Os hormônios tróficos hipotalâmicos que regulam a secreção dos hormônios da adenohipófise são transportados diretamente para a hipófise através de um conjunto especial de vasos conhecido como sistema porta hipotálamo-hipófise. - Interações hormonais: (1) no sinergismo, o efeito da interação dos hormônios é maior que sua soma. Algumas vezes hormônios diferentes possuem o mesmo efeito no corpo, apesar de poderem atingir este efeito por meio de diferentes mecanismos celulares. Por exemplo, o glucagon, o cortisol e a adrenalina podem aumentar o nível de glicose no sangue. Neste casos, o efeito combinado de dois ou mais hormônios é maior do que a soma dos efeitos dos hormônios individualmente. O sinergismo muitas vezes é conhecido como potencialização. (2)
Um hormônio permissivo permite que outro hormônio exerça todo o seu efeito. Na permissividade, um hormônio não pode exercer completamente o seu efeito, a não ser que um segundo hormônio esteja presente. Por exemplo, a maturação do sistema genital é controlada pelo hormônio liberador de gonadotropinas no hipotálamo, pelas gonadotropinas da adeno-hipófise e pelos hormônios esteroides das gônadas. Entretanto, se o hormônio da tireoide não estiver presente em quantidades suficientes, a maturação do sistema genital é atrasada. Como o hormônio da tireoide por si só não consegue estimular a maturação do sistema genital, é considerado que este hormônio tem um efeito permissivo na maturação sexual. (3) Hormônios antagonistas têm efeitos opostos. Em algumas situações, duas moléculas trabalham uma contra a outra, uma diminuindo a eficácia da outra. Quando uma molécula se liga a um receptor, mas não o ativa, essa molécula age como um inibidor competitivo, ou antagonista, para outra molécula. Exemplo: glucagon e insulina. - imprimir 274 ALDOSTERONA - A regulação dos níveis de Na+ no sangue ocorre por meio de uma das vias endócrinas mais complicadas do corpo. A reabsorção do Na+ no túbulo distal e nos ductos coletores do rim é regulada pelo hormônio esteroide aldosterona: quanto mais aldosterona, mais reabsorção de Na+. Como um dos objetivos da aldosterona é aumentar a atividade da bomba sódio potássio, a aldosterona também causa a secreção de K+. - O sítio primário da ação da aldosterona é o último terço do túbulo distal e a porção do ducto coletor que percorre o córtex do rim. O alvo primário da aldosterona são as células principais, ou células P. Nas células principais, a membrana apical contém canais de vazamento para Na+ e para K+. A aldosterona entra nas células P por difusão simples. Uma vez no meio intracelular, combina-se com um receptor citoplasmático. Na fase inicial da resposta, os canais apicais de Na+ e K+ aumentam seu tempo de abertura sob a influência de uma molécula sinalizadora que ainda não foi identificada. À medida que os níveis de Na+ intracelular aumentam, a bomba sódio potássio acelera, transportando Na+ citoplasmático para o LEC e trazendo K+ do LEC para dentro das células P. O resultado líquido é um rápido aumento na reabsorção de Na+ e na secreção de K+ que não requer a síntese de um novo canal ou proteínas ATPases. Na fase mais lenta, novos canais e bombas são sintetizados e inseridos nas membranas celulares epiteliais. RESUMEX: A aldosterona liga-se a um receptor citoplasmático -> O complexo hormônioreceptor inicia a transcrição no núcleo -> São sintetizados novos canais e novas bombas -> As proteínas induzidas por aldosterona modificam proteínas existentes -> O resultado é o aumento da reabsorção de Na+ e da secreção de K+. - A reabsorção de Na+ e a reabsorção de água são reguladas separadamente no néfron distal. A agua não segue automaticamente a reabsorção do Na+, a vasopressina precisa estar presente para tornar o epitélio do néfron distal permeável à agua. - Há dois estímulos principais que controlam a secreção fisiológica da aldosterona a partir do córtex da suprarrenal: concentração extracelular de K+ aumentada e pressão sanguínea diminuída. As concentrações elevadas de K+ atuam diretamente no córtex suprarrenal em um reflexo que protege o corpo da hipercalcemia. O decréscimo da pressão sanguínea ativa uma via complexa que resulta na liberação de um hormônio, a angiotensina II, que estimula a secreção de aldosterona em muitas situações. Dois fatores adicionais modulam a liberação da aldosterona em estados patológicos: um aumento na osmolaridade do LEC atua diretamente
nas células do córtex suprarrenal inibindo a secreção de aldosterona durante a desidratação, e uma redução anormalmente grande de Na+ no plasma pode estimular diretamente a secreção de aldosterona. - SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA: A angiotensina II é o sinal que controla a liberação da aldosterona do córtex suprarrenal. A ANG II é um componente do sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA), uma via complexa com várias etapas para a manutenção da pressão do sangue. A via SRAA inicia quando as células granulares justaglomerulares nas arteríolas aferentes de um néfron secretam uma enzima chamada de renina. A renina converte uma proteína plasmática inativa, angiotensinogênio, em angiotensina I (ANG I). Quando a ANG I no sangue encontra uma enzima denominada enzima conversora da angiotensina (ECA), a ANG I é convertida em ANG II. Quando a ANG II no sangue alcança a glândula suprarrenal, ela estimula a síntese e a liberação da aldosterona. Finalmente, no néfron distal, a aldosterona inicia uma serie de reações intracelulares que causam a reabsorção de Na+ no túbulo. A reabsorção de sódio não eleva diretamente a pressão do sangue, mas a retenção de Na+ aumenta a osmolaridade, estimulando a sede. - A angiotensina II também: aumenta a secreção de vasopressina, estimula a sede, é um potente vasoconstritor e aumenta a estimulação simpática do coração e dos vasos sanguíneos. - O peptídeo natriurético atrial (PNA, também conhecido como atriopeptina) é um hormônio peptídeo produzido em células especializadas do miocárdio no átrio do coração. Um hormônio relacionado, o peptídeo natriurético cerebral (BNP), é sintetizado por células miocárdicas ventriculares e por certos neurônios do cérebro. Em nível sistêmico, os peptídeos natriuréticos aumentam a excreção de água e de Na+. Os peptídeos aumentam a TFG e diminuem diretamente a reabsorção de NaCl e água no ducto coletor. - O Potássio: a hipocalcemia causa fraqueza muscular porque é mais difícil para neurônios e músculos hiperpolarizados dispararem potenciais de ação. O perigo desta condição está na insuficiência dos músculos respiratórios e do coração. A hipocalcemia leve pode ser corrigida pela ingestão de suplementos de K+ e alimentos ricos em K+, como suco de laranja e banana. A hipercalcemia é o distúrbio de potássio mais perigoso, porque neste caso a despolarização dos tecidos excitáveis os torna mais excitáveis inicialmente. Subsequentemente, as células são incapazes de repolarizar totalmente e na verdade se tornam menos excitáveis. Neste estado, elas apresentam potenciais de ação que são menores que o normal ou inexistentes. INSULINA E GLUCAGON - Aproximadamente três quartos das células das ilhotas são células beta, as quais produzem insulina e um peptídeo chamado de amilina. Outros 20% são células alfa, que secretam glucagon. A maior parte das células restantes são as células D, secretoras de somatostatina. Algumas células raras chamadas de células PP ou células F produzem o polipeptídio pancreático. - A insulina é um hormônio peptídeo típico. Ela é sintetizada como um pró-hormônio inativo e ativada antes da secreção. A glicose é um importante estímulo para a secreção de insulina, mas os fatores que seguem podem estimular, amplificar ou inibir sua secreção. (1) Aumento da concentração de glicose plasmática: o estímulo principal para liberação da insulina é a concentração plasmática de glicose elevada. A glicose absorvida no intestino delgado chega às células beta do pâncreas, onde é captada pelo transportador GLUT2. Com mais glicose disponível como substrato, a produção de ATP aumenta e os canais de K+ controlados por ATP
se fecham. A célula despolariza, os canais de Ca+ controlados por voltagem abrem e a entrada de Ca+ inicia a exocitose de insulina. (2) O aumento da concentração de aminoácidos no plasma após uma refeição também desencadeia a secreção de insulina. (3) Efeitos antecipatórios dos hormônios GI: recentemente tem sido demonstrado que até 50% da secreção da insulina é estimulada pelo hormônio peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). O GLP-1 e o GIP (peptídeo inibidor gástrico) são hormônios incretinas produzidos por células do íleo e do jejuno em reposta à ingestão de nutrientes. As incretinas vão pela circulação até as células beta pancreáticas e podem alcança-las antes mesmo que a primeira glicose seja absorvida. A liberação antecipatória da insulina em repostas a estes hormônios evita um aumento súbito na concentração da glicose plasmática quando os alimentos são absorvidos. Outros hormônios GI, como CCK e gastrina, amplificam a secreção de insulina. (4) A atividade parassimpática para o trato GI e para o pâncreas aumenta durante e após uma refeição. O estimulo parassimpático para as células beta estimula a secreção de insulina. (5) A secreção de insulina é inibida pelos neurônios simpáticos. - Como outros hormônios peptídicos, a insulina combina-se com um receptor de membrana nas suas células-alvo. O receptor da insulina possui atividade tirosina cinase. O receptor de insulina ativado fosforila proteínas que incluem um grupo conhecido como substratos do receptor de insulina (IRS). Estas proteínas atuam por vias complicadas para influenciar o transporte e o metabolismo celular. Os tecidos-alvo primários para a insulina são o fígado, o tecido adiposo e o musculo esquelético. A resposta normal da célula-alvo é aumentar o metabolismo da glicose. Em alguns tecidos-alvo, a insulina também regula os transportadores GLUT. - RESUMEX: A insulina liga-se ao receptor tirosina cinase -> o receptor fosforila os substratos do receptor de insulina (IRS) -> Vias de segundo mensageiro alteram a síntese de proteínas existentes -> O transporte de membrana é modificado -> o metabolismo celular é modificado. - A insulina diminui a glicose plasmática de 4 formas: (1) A insulina aumenta o transporte de glicose na maioria, mas não em todas as células sensíveis à insulina. No tecido adiposo e no musculo esquelético, quando a insulina se liga ao receptor e o ativa, a cascata de transdução de sinal resultante faz com que as vesículas se movam para a membrana celular e insiram os transportadores GLUT4 por exocitose. As células então captam glicose do líquido intersticial. Os hepatócitos possuem transportadores GLUT2 que estão sempre na membrana celular. No estado alimentado, a insulina ativa a hexocinase, a enzima que fosforila a glicose em glicose-6fosfato. (2) A insulina aumenta a utilização celular e o armazenamento da glicose. (3) A insulina aumenta a utilização de aminoácidos. (4) A insulina promove a síntese de lipídeos. Ela inibe a beta-oxidação dos ácidos graxos e promove a conversão do excesso de glicose ou de aminoácidos em triacilgliceróis (lipogênese). Em resumo, a insulina é um hormônio anabólico porque promove a síntese de glicogênio, de proteínas e de gorduras. - O GLUCAGON é predominante no estado de jejum - O glucagon, secretado pelas células alfa do pâncreas, é geralmente antagonista da insulina em seus efeitos sobre o metabolismo. Como observado, é a proporção de insulina em relação ao glucagon que determina a direção do metabolismo, em vez da quantidade absoluta de qualquer dos dois hormônios. - A função da ação do glucagon é impedir a hipoglicemia, e o estímulo primário para a liberação do glucagon é a concentração de glicose no plasma. O fígado é o tecido-alvo primário do glucagon. O glucagon estimula a glicogenólise e a gliconeogênese para aumentar a
produção de glicose. A liberação do glucagon também é estimulada por aminoácidos plasmáticos. Esta via evita a hipoglicemia após a ingestão de uma refeição com proteína pura. - A patologia mais comum do sistema pancreático endócrino é uma família de distúrbios metabólicos conhecida como diabete melito. O diabete é caracterizado pela concentração de glicose plasmática anormalmente elevada (hiperglicemia) resultante da secreção inadequada de insulina, da resposta anormal das células-alvo, ou de ambas. Entre as complicações se inclui lesões nos vasos sanguíneos, nos olhos, nos rins e no sistema nervoso. - O tipo grave é o diabete melito do tipo 1. Esta é uma condição de deficiência de insulina em consequência da destruição das células beta do pâncreas. É comumente uma doença autoimune e causa muita sede. A outra principal variante é o diabete melito do tipo 2. Este tipo também é conhecido como diabete resistente à insulina. SUPRARRENAIS - A glândula suprarrenal ou adrenal, assim como a hipófise, é constituída de dois tecidos embriologicamente distintos que se juntam durante o desenvolvimento. A medula suprarrenal ocupa um pouco mais de um quarto da massa interna e é composta por um gânglio simpático modificado que secreta catecolaminas, principalmente adrenalina, para mediar respostas rápidas em situações de luta ou fuga. O córtex suprarrenal forma os outros três quartos da glândula e secreta vários hormônios esteroides. - O córtex suprarrenal secreta 3 principais tipos de hormônios: (1) zona reticular -> hormônios sexuais (2) zona fasciculada -> glicocorticoides (3) zona glomerulosa -> aldosterona - As rotas são as mesmas no córtex suprarrenal, nas gônadas e na placenta, o que difere de tecido para tecido é a distribuição das enzimas que catalisam as diferentes reações. A grande semelhança estrutural entre os hormônios esteroides faz com que os sítios de ligação nos seus receptores também sejam similares, levando a efeitos cruzados quando um esteroide se liga ao receptor de uma molécula similar. - A vida de controle para a secreção do CORTISOL é conhecida como eixo hipotalâmicohipofisário-adrenal (HPA). A via HPA inicia com o hormônio liberador de corticotrofina (CRH) hipotalâmico, que é secretado no sistema porta hipotálamo-hipofisário e transportado para a adeno-hipófise. O CRH estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH ou corticotrofina) pela adeno-hipófise. O ACTH, por sua vez, atua no córtex suprarrenal para promover a síntese e a liberação de cortisol. O cortisol então atua como um sinal de retroalimentação negativa, inibindo a secreção de ACTH e CRH. A secreção do cortisol é contínua e tem um forte ritmo circadiano. O pico da secreção geralmente ocorre pela manhã e diminui durante a noite. A secreção de cortisol também aumenta com o estresse. - No plasma é transportado por uma proteína carreadora chamada de globulina ligadora de corticoesteroides (CBG ou transcortina). O complexo receptor-hormônio entra no núcleo, ligase ao DNA com a ajuda de um elemento responsivo ao hormônio a altera a expressão gênica, a transcrição e a tradução.
- O efeito metabólico mais importante do cortisol é seu efeito protetor contra a hipoglicemia. Como o cortisol é necessário para a plena atividade do glucagon e das catecolaminas, diz-se que ele tem um efeito permissivo em relação a estes hormônios. O efeito global do cortisol é catabólico. (1) O cortisol promove a gliconeogênese no fígado. (2) O cortisol causa a degradação de proteínas do musculo esquelético para fornecer substrato para a gliconeogênese. (3) O cortisol aumenta a lipólise, disponibilizando ácidos graxos aos tecidos periféricos para a produção de energia. (4) O cortisol inibe o sistema imunitário evitando a liberação de citocinas e a produção de anticorpos pelos leucócitos. Também inibe a resposta inflamatória pela diminuição da motilidade e migração dos leucócitos. (5) O cortisol causa balanço negativo do cálcio. (6) O cortisol influencia a função cerebral. - A administração exógena de glicocorticoides tem um efeito de retroalimentação negativa na adeno-hipófise e pode interromper a produção de ACTH, as células da suprarrenal que produzem cortisol atrofiam. - Hipercortisolismo: Ele pode ocorrer devido a hormônios secretados por tumores ou pela administração exógena do hormônio. Também é conhecido como síndrome de Cushing. O excesso de gliconeogênese causa hiperglicemia, o que imita o diabete. A degradação de proteínas musculares e a lipólise causam perda de tecido. Deposita-se gordura extra no tronco e na face, talvez em parte por causa do aumento do apetite e da ingestão alimentar. Os efeitos no SNC incluem euforia inicial seguida de depressão, bem como comprometimento da aprendizagem e da memória. - Hipocortisolismo: disfunções por hipossecreção são menos comuns que a síndrome de Cushing. A doença de Addison é a hipossecreção de todos os hormônios esteroides da suprarrenal, geralmente após a destruição autoimune do córtex adrenal. Esses distúrbios herdados são muitas vezes marcados pelo excesso de secreção de androgênios, pois o substrato que não pode ser transformado em cortisol ou aldosterona é convertido em androgênios. Em meninas recém-nascidas o excesso de androgênios causa a masculinização da genitália externa, uma condição denominada síndrome adrenogenital. - O ACTH é sintetizado a partir de uma grande glicoproteína chamada de próopiomelanocortina (POMC). A POMC sofre processamento pós-traducional para produzir vários peptídeos biologicamente ativos além do ACTH. Na hipófise, os produtos da POMC incluem a beta-endorfina, um opioide endógeno que se liga a receptores que bloqueiam a percepção da dor. A POMC também é processada em tecidos fora da hipófise. O processamento adicional pode gerar o hormônio estimulador de melanócitos (MSH). O alfaMSH é produzido no encéfalo onde inibe a ingestão alimentar e na pele onde atua sobre os melanócitos. HORMÔNIOS DA TIREOIDE - A glândula tireoide tem dois tipos distintos de células endócrinas: as células C (“claras”), que secretam um hormônio regulador do cálcio denominado calcitonina, e as células foliculares, que secretam os hormônios da tireoide. - Os hormônios da tireoide são aminas derivadas do aminoácido tirosina. A síntese dos hormônios tireoidianos acontece nos folículos da tireoide, estruturas esféricas cujas paredes são constituídas por uma única camada de células epiteliais. O centro de cada folículo é preenchido com uma mistura pegajosa de glicoproteínas denominada coloide. O coloide mantém um suprimento de 2-3 meses de hormônios tireóideos.
- As células foliculares fabricam enzimas para a síntese de hormônios tireóideos como também um glicoproteína chamada tireoglobulina. Estas proteínas são empacotadas em vesículas e secretadas no centro do folículo. As células foliculares também concentram ativamente iodeto da dieta. O transporte do iodo para dentro do coloide é mediado por um transportador de ânions conhecido como pendrina. - Quando o iodo entra no coloide, a enzima tireoide peroxidase remove um elétron do íon e adiciona iodo à tirosina na molécula de tireoglobulina. A adição de um iodo à tirosina produz a monoiodotirosina (MIT) e a adição de um segundo iodo produz di-iodotirosina (DIT). MIT e DIT então sofrem reações de acoplamento. Um MIT e um DIT combinam-se para produzir o hormônio da tireoide tri-iodotironina ou T3. Dois DITs acoplam-se para formar tetraiodotironina, ou T4, ou tiroxina. Tirosina -> tironina. Quando a síntese hormonal está completa, o complexo tireoglobulina T3-T4 retorna para as células foliculares em vesículas. Ali, enzimas intracelulares liberam T3 e T4 da proteína tireoglobulina. Como ambos os hormônios são lipofílicos, quando livres da proteína, eles se difundem para fora das células foliculares e entram no plasma. Por terem solubilidade limitada no plasma eles se ligam a proteínas como a globulina ligadora de tiroxina (TBG). - RESUMEX: a célula folicular sintetiza enzimas e tireoglobulina e libera para o coloide -> o simporte sódio iodo leva o iodo para dentro da célula. O transportador pendrina leva o iodo para o coloide -> enzimas adicionam iodo à tirosina para sintetizar T3 e T4 -> a tireoglobulina é capturada de volta para dentro da célula em vesículas -> as enzimas intracelulares separam T3 e T4 da proteína tireoglobulina -> T3 e T4 entram livres na circulação. - Aproximadamente 85% do T3 ativo é produzido nas células-alvo que usam a enzima deiodinase para remover um iodo do T4. A ativação do hormônios no tecido-alvo acrescenta outro nível de controle, pois os tecidos-alvo individualmente podem controlar sua exposição ao hormônio ativo. - A principal função dos hormônios da tireoide nos adultos é fornecer substratos para o metabolismo oxidativo. Os hormônios da tireoide são termogênicos e aumentam o consumo de oxigênio na maioria dos tecidos. Também interagem com outros hormônios para modular o metabolismo das proteínas, dos carboidratos e das gorduras. Nas crianças, os hormônios da tireoide são necessários para a expressão plena do hormônio do crescimento. - Hipertireoidismo: aumenta o consumo de oxigênio e a produção metabólica de calor, aumenta o catabolismo das proteínas e pode causar fraqueza muscular, no sistema nervoso incluem reflexos hiperexcitáveis e transtornos psicológicos, desde irritabilidade e insônia até psicose, e também acentua o efeito dos receptores beta-adrenérgicos no coração, causando batimento cardíaco rápido e o aumento da força de contração. - Hipotireoidismo: diminui a taxa metabólica e o consumo de oxigênio, diminui a síntese de proteínas, causa o acúmulo de mucopolissacarídeos sob a pele, incluem reflexos lentos, lentidão da fala e dos processos do pensamento e sensação de fadiga e no coração causa bradicardia. - Problemas com a secreção dos hormônios da tiroide podem surgir na própria glândula tireoide ou ao longo da via de controle. O hormônio liberador de tireotrofina (TRH) proveniente do hipotálamo controla a secreção do hormônio da adeno-hipófise tireotrofina, também conhecido como hormônio estimulador da tireoide (TSH). O TSH por sua vez, atua na
glândula tireoide para promover a síntese hormonal. Os hormônios da tireoide geralmente atuam como um sinal de retroalimentação negativa para evitar a hipersecreção. - A ação trófica do TSH na glândula tireoide causa aumento, ou hipertrofia, das células foliculares. Em condições patológicas com níveis elevados de TSH, a glândula tireoide pode aumentar seu peso formando uma enorme massa chamada de bóc io. - Bócio no hipotireoidismo: sem iodo a glândula tireoide não pode produzir os hormônios da tireoide. As baixas concentrações de T3 e T4 no sangue não promovem retroalimentação negativa sobre o hipotálamo e a hipófise. Na ausência da retroalimentação negativa, a secreção do TSH aumenta drasticamente, e o estimulo do TSH aumenta a glândula tireoide causando o bócio. O hipotireoidismo é tratado com tiroxina T4 oral. - Bócio por hipertireoidismo: na doença de Graves, o corpo produz anticorpos chamados de imunoglobulinas estimulantes da tireoide, ou TSI. Esses anticorpos imitam a ação do TSH combinando-se com os receptores do TSH na glândula tireoide e ativando-os, aumentando a glândula e causando bócio, além de hiperestimular a produção de hormônios. A retroalimentação negativa pelos hormônios da tireoide interrompe a secreção de TSH e TRH, mas não bloqueia a atividade do TSI. A doença de Graves é frequentemente acompanhada por exoftalmia. O hipertireoidismo pode ser tratado por meio da remoção cirúrgica de toda ou de parte da glândula por destruição das células da tireoide com iodo radioativo ou por fármacos que bloqueiam a síntese hormonal ou a conversão periférica de T4 em T3. HORMÔNIOS DO CRESCIMENTO - O hormônio do crescimento ou somatotrofina ou GH é liberado por toda a vida, embora seu maior papel seja na infância. Os estímulos para a secreção de GH são integrados no hipotálamo, o qual secreta dois neuropeptídios no sistema porta hipotalâmico-hipofisário: o hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) e o hormônio inibidor do hormônio de crescimento, mais conhecido como somatostatina. - O GH é secretado por células da adeno-hipófise e é um hormônio peptídeo típico na maioria dos aspectos, com exceção de que quase metade do GH do sangue está ligado a uma proteína ligadora do hormônio do crescimento. A ligação com as proteínas protege o GH plasmático de ser filtrado para a urina e estende sua meia-vida para 12 minutos. - Os tecidos alvo para o GH incluem tanto células endócrinas como não endócrinas. O GH atua como um hormônio trófico para estimular a secreção dos fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) pelo fígado e outros tecidos. Os IGFs tem um efeito de retroalimentação negativa na secreção do hormônio de crescimento atuando na adeno-hipófise e no hipotálamo. Os IGFs atuam junto com o hormônio do crescimento para estimular o crescimento dos ossos e de tecidos moles. - Metabolicamente, o hormônio do crescimento e os IGFs são anabólicos para as proteínas e promovem a síntese de proteínas, uma patê essencial do crescimento dos tecidos. O GH aumenta as concentrações plasmáticas de ácidos graxos e de glicose por promover a degradação dos lipídeos e a produção de glicose hepática. - Uma vez que o crescimento ósseo para no final da adolescência, o hormônio do crescimento não pode aumentar mais a estatura. Contudo, o GH e os IGFs podem continuar atuando na cartilagem e nos tecidos moles. Adultos com secreção excessiva de hormônio do crescimento
desenvolvem acromegalia, caracterizada pelo alongamento da mandíbula, os trações faciais tronam-se grosseiros e pelo crescimento das mãos e dos pés. - Os hormônios da tireoide têm um papel permissivo no crescimento e contribuem diretamente para o desenvolvimento do sistema nervoso. No tecido-alvo, os hormônios da tireoide interagem sinergicamente com os hormônios do crescimento para a síntese proteica e o desenvolvimento do sistema nervoso. - A insulina sustenta o crescimento dos tecidos estimulando a síntese de proteínas e fornecendo energia na forma de glicose. Também tem efeito permissivo. CÁLCIO - Funções fisiológicas: (1) O cálcio é uma importante molécula sinalizadora. O movimento de cálcio de um compartimento do corpo para outro gera sinais de cálcio. O cálcio que entra no citoplasma inicia a exocitose de vesículas sinápticas e secretoras, a contração de fibras musculares, ou altera a atividade de enzimas e transportadores. (2) O cálcio é parte do cemento intercelular que mantém as células unidas nas junções oclusivas. (3) O cálcio é um cofator na cascata da coagulação. (4) A concentração plasmática de cálcio afeta a excitabilidade dos neurônios. Se o cálcio plasmático cai muito (hipocalcemia), a permeabilidade neuronal ao Na+ aumenta, os neurônios despolarizam e o sistema nervoso se torna hiperexcitável. - 3 hormônios regulam o movimento de cálcio entre osso, rim e intestino: o hormônio da paratireoide, o calcitriol (vitamina D3) e a calcitonina. - Quatro pequenas glândulas paratireoides no pescoço secretam hormônio em resposta à redução de cálcio no plasma. Tal substancia é o hormônio da paratireoide (PTH ou paratormônio), um peptídeo cujo principal efeito é aumentar as concentrações plasmáticas de cálcio. O estímulo para a liberação de PTH é a redução de cálcio no plasma, monitorada por um receptor sensível ao cálcio (CaSR) localizado na membrana celular. O CaSR, um receptor acoplado à proteína G, foi o primeiro receptor de membrana identificado cujo ligante era um íon em lugar de uma molécula orgânica. Agindo no osso, rim e intestino, o PTH aumenta a concentração plasmática de cálcio. O aumento de cálcio plasmático atua como retroalimentação negativa e interrompe a secreção de PTH. - A absorção intestinal de cálcio é aumentada pela ação do hormônio calcitriol ou vitamina D3. O corpo produz calcitriol à partir da vitamina D que foi obtida pela dieta ou produzida na pele pela ação da luz solar sobre um precursor sintetizado a partir da acetil CoA. O calcitriol reforça o efeito do PTH de aumentar o cálcio no plasma, aumentando a absorção do cálcio no intestino delgado. Além disso, o calcitriol facilita a reabsorção renal do cálcio e ajuda a mobilizar o cálcio do osso. A produção de calcitriol é regulada no rim por ação do PTH. A prolactina, o hormônio responsável pela produção do leite em mulheres que estão amamentando também estimula a síntese de calcitriol. Esta ação assegura a absorção máxima de cálcio da dieta no período em que as demandas metabólicas por cálcio são altas. - O terceiro hormônio envolvido com o metabolismo do cálcio é a calcitonina, um peptídeo produzido pelas células C da glândula tireoide. Suas ações são opostas às do hormônio da paratireoide. A calcitonina é liberada quando o cálcio citoplasmático aumenta. A calcitonina aparentemente desempenha um papel secundário no equilíbrio diário do cálcio em humanos adultos.
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