Universidad del Zulia Facultad de medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias Fisiológicas Cátedra de Farmacología Dr. Javier De La Hera Junio 2011 Hipnóticos-Sedantes Principios generales en la psicofarmacología clínica. El campo de la neuropsicofarmacología es uno de los campos que ha mostrado mayores avances en las últimas décadas. Para la aplicación clínica de estos fármacos es necesario seguir normas racionales en su uso: 1. Establecer un diagnóstico correcto: Es el primer paso fundamental. No se puede utilizar ningún fármaco de acción central sin haber alcanzado previamente un diagnóstico adecuado del paciente. 2. Identificar síntomas diana: El médico clínico debe tener claro cuál o cuáles síntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un tratamiento causal de los trastornos psiquiátricos o neurológicos pero sí se pueden controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clínico hábil debe identificar los síntomas blanco de su tratamiento farmacológico. 3. Identificar efectos adversos y mejoría en síntomas diana: El clínico competente debe tener conocimiento de los efectos adversos que producen los psicofármacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los casos en que la condición del paciente implique intolerancia significativa al perfil de efectos adversos de uno o varios psicofármacos. Por otra parte, debe evaluar los cambios en los síntomas diana para asegurarse de la mejoría del paciente. Los hipnóticos-sedantes. El insomnio es el síntoma diana de los fármacos hipnóticos. Se estima que alrededor del 10% de la población tiene un problema crónico de insomnio. El médico de atención primaria debe comprender la farmacología elemental de las moléculas que se utilizan en su tratamiento. Esto implica conocer en forma básica la fisiología del sueño, los aspectos básicos de la nosología de los problemas de sueño y, por supuesto, la farmacocinética y farmacodinámica de los principales fármacos utilizados en estos problemas clínicos.
2 Ciclos del sueño normal El sueño se caracteriza por ser un estado fácilmente reversible de disminución de la conciencia, actividad motora y capacidad de respuesta al medio ambiente. Basándose en información obtenida mediante registros del electroencefalograma (EEG), el electrooculograma (EOG) y el electromiograma (EMG) de los músculos antigravitacionales, el sueño se divide en: 1. Sueño no MOR: Que representa el 70%-75% del sueño total, y se subdivide en 4 etapas de profundidad creciente: Etapa I: Se caracteriza por pérdida progresiva de la conciencia, ritmo alfa en el EEG con presencia de actividad rápida todavía, movimientos oculares lentos esporádicos y EMG con amplitud entre intermedia y elevada. Etapa II: Se caracteriza por husos de sueño y complejos k en el EEG. No hay movimientos oculares y es reducida la actividad del EMG. Un 50% del sueño, transcurre en esta etapa. Etapas III y IV: Se caracterizan por ondas lentas tipo delta al EEG. Si un 20-50% del registro EEG está ocupado por ondas delta, estamos en presencia de la etapa III, si es más del 50%, se clasifica como etapa IV. Durante ambas etapas los movimientos oculares están ausentes y el EMG tiene una amplitud muy pequeña. Durante el sueño de ondas lentas, la secreción de esteroides adrenales es mínima, mientras que ocurren los máximos pulsos de hormona del crecimiento. Parece ser que el sueño de ondas lentas es de importancia particular para los procesos de restauración física. Es durante esta etapa que ocurren los terrores nocturnos y el sonambulismo.
2. Sueño MOR (Por Movimientos Oculares Rápidos) ó REM del inglés Rapid Eye Movements: Caracterizado por la presencia de movimientos oculares rápidos y actividad onírica importante (es el periodo durante el cuál se sueña con imágenes visuales complejas).
El EEG muestra un trazado de bajo voltaje, similar al de la etapa 1, apareciendo periódicamente ondas en diente de sierra y en oposición de fase, asociadas a movimientos oculares rápidos. El tono muscular está abolido, presentándose periódicamente pequeñas contracciones de los músculos faciales. Es durante esta etapa cuando se presentan los sueños que podemos recordar. El sueño transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2, 3 y 4 no MOR, retornando luego a las etapas 2 y 3. A los 80-90 minutos de haber comenzado el sueño noMOR, aparece el primer sueño MOR, alternándose unas 4-5 veces durante la noche. El sueño REM parece necesario para la consolidación del aprendizaje.
3 El insomnio como problema clínico. El insomnio se caracteriza por la existencia de trastornos como latencia prolongada para el comienzo del sueño, disminución de su duración y/o numerosos despertares, todo lo cual se refleja durante el día como fatiga, disforia, ansiedad, falta de energía y disminución del nivel de alerta. Más de 30% de los adultos en los países industrializados sufren de insomnio ocasional y aproximadamente 10% de insomnio crónico, de acuerdo a la OMS. El insomnio tiene importantes implicaciones de salud pública, como incremento de la morbilidad, deterioro del humor y del desempeño en el trabajo, así como incremento de accidentes automovilísticos e industriales. Se clasifica de acuerdo a su duración en: Insomnio transitorio, cuando no persiste más de tres días. Se observa en personas con sueño normal y suele ser ocasionado por un agente ambiental o situacional que genera tensión. Si se prescriben hipnóticos, deberán indicarse a las dosis más bajas y solo durante 2 o 3 noches. Insomnio breve o agudo, dura de tres días a 3 semanas. Generalmente ocurre en personas con sueño normal que experimentan un factor personal de tensión más sostenido como enfermedad, problemas de trabajo, etc. Se prescriben los hipnóticos, cada noche, hasta por 1 semana (8-10 días). Insomnio de larga duración o crónico Es aquel que dura más de 3 semanas, pudiendo persistir durante meses y años. Generalmente se vincula a enfermedades psiquiátricas (la causa más frecuente de insomnio), un trastorno emocional o conflictos psíquicos o enfermedades que evolucionan hacia la cronicidad. Otra clasificación más útil en la práctica clínica sólo considera dos tipos principales de insomnio: Insomnio agudo: Cuando su duración es hasta un máximo de 30 días. Que puede ser de conciliación, mantenimiento o mixto. Insomnio crónico: Cuando su duración es superior a 30 días de duración. Igualmente puede ser de conciliación, mantenimiento o mixto.
En el insomnio agudo, la educación en la higiene del sueño es primordial (regularizar el horario de ir a la cama, evitar las siestas, restringir el consumo de café, té, bebidas con cola y alcohol, levantarse temprano a la misma hora, evitar las situaciones mentalmente estimulantes a la hora de acostarse, ejercicio físico regularmente, etc.), pudiendo prescribirse hipnóticos como auxiliares, cada noche, durante un período de 7-10 noches, aunque preferiblemente de manera intermitente. Es un error frecuente no tratar apropiadamente un insomnio agudo ya que se puede cronificar.
4 Los pacientes con problemas de insomnio prolongado deben ser valorados exhaustivamente desde el punto de vista médico y psiquiátrico. Cuando su origen son enfermedades psiquiátricas mayores (esquizofrenia, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, pánico, estrés postraumático y ansiedad crónica generalizada) o afecciones neurológicas (enfermedades cerebrales degenerativas, demencias, epilepsia, etc.) suele desaparecer al instaurarse el tratamiento específico de dichas enfermedades. Los efectos indeseables de los hipnóticos disponibles pueden limitar su utilidad en el tratamiento del insomnio prolongado. En caso de insomnio primario que constituye de un 15-25% de los casos, además de otras medidas como higiene del sueño, relajación muscular progresiva y bio-retroalimentación, se utilizan hipnóticos (preferiblemente con vida media de eliminación breve). Lo mejor es comenzar con la mínima dosis recomendada y luego incrementarla si es necesario cada 3-4 días, hasta encontrar una dosis efectiva o alcanzar la máxima dosis recomendada, por un período no mayor de 3-4 semanas y entonces re-evaluar la situación. Muchos pacientes insomnes tolerarán dosis decrecientes. Aquellos que empeoran al disminuir la dosis y que no presentan efectos adversos y continúan obteniendo beneficios de la droga, pueden cautelosamente continuar. En este último caso la meta será un uso intermitente, con un máximo de 3-4 veces a la semana, con cuidadoso monitoreo de los efectos colaterales. Si esto no es suficiente, debe referirse el paciente a clínicas especializadas. Clasificación de los Hipnóticos-sedantes: Barbitúricos. No barbitúricos, no benzodiacepinas. Agonistas de los receptores benzodiacepínicos. Otros Barbitúricos y otros. Barbitúricos: Pentobarbital, Secobarbital, Fenobarbital, etc. No barbitúricos, no benzodiacepinas: Paraldehido, Metacualona, Glutetimida, Hidrato de cloral, Etilclorovinol y antihistamínicos H1. Constituyen un grupo de agentes que deprimen el SNC de una manera relativamente no selectiva, con efectos progresivos, dependientes de la dosis: Sedación progresiva, somnolencia, sueño (hipnosis farmacológica), pérdida del conocimiento, coma, anestesia quirúrgica y depresión mortal de la respiración y la regulación cardiovascular. Están actualmente en desuso como hipnóticos ya que comparten las siguientes características no deseables: Bajo índice terapéutico, con mayor posibilidad de intoxicación severa en caso de sobredosis que las benzodiazepinas. Interacciones medicamentosas por interferencia con el metabolismo de otros fármacos. Rápido desarrollo de tolerancia al efecto hipnótico (10-20 días en el
5 caso de los barbitúricos) y mayor potencial de inducir fármacodependencia que las benzodiacepinas. Las drogas antidepresivas sedantes, tienen potenciales efectos adversos muy graves, por lo que sólo se prescriben en pacientes con depresión o angustia generalizada concomitantes, o en aquellos con historia previa o actual de abuso de drogas. Los antihistamínicos sedantes, como Difenhidramina, pueden deteriorar los procesos cognoscitivos, acarrear efectos colaterales anticolinérgicos y ocasionar “resaca” el día siguiente. Agonistas de los receptores benzodiacepínicos: Benzodiacepinas: Triazolam, Midazolam, Temazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, etc. Compuestos „Z‟: Zoplicona (Inmovane ®) una ciclopirrolona Zolpidem (Stilnox ®) una Imidazopiridina Zaleplon (Sonata ®) una pirazolopiramida. Es el más nuevo de los compuestos Z Los hipnóticos-sedantes se pueden clasificar también de acuerdo a la semivida de eliminación y la potencia farmacológica se clasifican en: a) Con semivida de eliminación breve y potencia terapéutica elevada: Midazolam, Triazolam, Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon. b) Con semivida intermedia y potencia reducida: Temazepam. c) Con semivida intermedia y potencia elevada: Flunitrazepam. d) Con semivida prolongada y potencia reducida. Flurazepam. Mecanismo de acción Las benzodiacepinas se unen a un sitio específico (receptor benzodiacepínico) localizado en el complejo macromolecular, receptor GABA A. Como resultado de esta interacción ocurre una modulación alostérica en el complejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA, al aumentar la frecuencia de aperturas del canal de iones de cloruro, en respuesta al GABA. El complejo molecular receptor GABAA posee otros sitios de fijación para otras moléculas como barbitúricos, esteroides (metabolitos de la Progesterona y Desoxicorticosterona, así como el anestésico esteroideo Alfaxalona) y anestésicos generales (Propofol, anestésicos inhalatorios halogenados) que actúan como moduladores positivos de GABA. El favorable índice terapéutico de las benzodiacepinas se explica dado que no promueven una activación del receptor superior a la que podría ser evocada por el neurotransmisor GABA. El receptor GABAérgico es ionotrópico, una glucoproteína heterooligomérica transmembrana que funciona como canal de iones cloruro, activado por el neurotransmisor inhibitorio GABA. Tiene una estructura pentamérica constituida por cinco subunidades homólogas.
6 Se han descrito siete clases de subunidades: α, β, , δ, ε, θ y р y múltiples isoformas de cada clase de subunidad, habiéndose clonado 18 tipos de subunidades, lo cual explica la extraordinaria diversidad estructural de los receptores GABAA. La forma más importante de receptor GABA-A tiene por lo menos tres tipos de subunidades diferentes, estando constituido el receptor gabaérgico tipo A más frecuente por 2 subunidades alfa, 2 betas y una gamma Se han identificado seis variantes de la subunidad alfa (1, 2, 3, 4, 5, 6) tres de las beta (1, 2 y 3) tres de la subunidad gamma (1, 2, 3) y dos de la delta (1 y 2). Parece esencial una combinación de cuando menos tres tipos de subunidades (alfa, beta y gamma) para el normal funcionamiento del receptor, dando lugar las diversas combinaciones posibles de subunidades, a distintos subtipos de receptores, que originan distintas acciones farmacológicas de sus ligandos. Receptor benzodiacepínico: Las benzodiacepinas se fijan en la interfase entre las subunidades alfa y gamma2, siendo la subunidad gamma2 componente esencial del receptor benzodiacepínico (BZD) dentro del complejo GABAA. La subunidad alfa, por otro lado, parece controlar la farmacología del receptor BZD Existen dos poblaciones de receptores BZD, con diferente distribución en el SNC, denominados tipo I, omega1 (1) o BZD1, que contienen una combinación de subunidades 1, 2 y 2 y los tipo II, omega2 (2) o BZD2 que poseen subunidades 5 o 2. Ha sido identificado un tercer receptor BZD, tanto periféricamente como en el SNC, de localización mitocondrial, relacionado con la conversión de colesterol en pregnenolona, que constituye el paso inicial en la vía de síntesis de los esteroides. Estudios en animales transgénicos sugieren que los receptores BZD1 están localizados en receptores GABA-A que contienen la subunidad 1 (que aparentemente media los efectos sedantes pero no los ansiolíticos). Los receptores BZD2 están localizados en receptores GABA-A que contienen subunidades 2 (Involucradas en las acciones ansiolíticas y de relajación muscular) o subunidades 5 (Involucradas en el efecto amnésico). La mayoría de las benzodiazepinas interactúan con ambos tipos de receptores, mientras que otras drogas como el Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad por el receptor BZD1, lo cual podría explicar diferencias existentes en sus acciones farmacológicas, como poco desarrollo de tolerancia y dependencia física con su uso continuado. El espectro de acciones farmacológicas inducidas por los fármacos que modulan las acciones de GABA, es influido por la composición de las subunidades ensambladas en la formación del receptor GABAérgico por el que demuestran mayor afinidad, lo que lleva a la posibilidad de diseñar fármacos de mayor selectividad en un futuro. El Diazepam y las benzodiacepinas en general son agonistas completos del receptor BDZ.
7 Los agonistas inversos, como las beta-carbolinas Abecarnilo y el denominado péptido inhibidor de la fijación del Diazepam, tienen afinidad y actividad intrínseca sobre el receptor, provocando efectos opuestos a los de las benzodiacepinas: Disminución de la frecuencia de apertura del canal de cloruros. Los antagonistas como el Flumazenil bloquean las acciones tanto de los agonistas (benzodiacepinas y compuestos ´Z´) como las de los agonistas inversos, con afinidad por el receptor BDZ, pero con mínima o sin actividad intrínseca.
Existen además agonistas parciales como el Imidazenilo que tiene una elevada afinidad por el receptor BZD pero con menor actividad intrínseca que los agonistas completos. Los estudios realizados en animales de experimentación, muestran una acción ansiolítica y antiepiléptica similar al Diazepam, sin prácticamente provocar sedación, relajación muscular, ataxia, tolerancia o potenciar efectos depresores del etanol o barbitúricos. Bretazenilo es otro agonista parcial que provoca sedación debido probablemente a su rápida conversión en un metabolito con elevada actividad intrínseca. Manifiesta actividad contra el pánico, incluso cuando se toma de manera intermitente. Alpidem es un agonista parcial 1 y 3 con actividad ansiolítica en el ser humano, pero su toxicidad hepática hizo que fuese retirado del mercado. Mecanismo de acción de las benzodiacepinas y compuestos Z: Tanto las benzodiacepinas como Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon son agonistas del receptor benzodiacepínico. Las benzodiacepinas y Zoplicona se fijan simultáneamente a los receptores BZD I y II (1 y 2), mientras que Zolpidem y Zaleplon son más selectivos por el receptor BZD tipo I (1), lo que aparentemente podría redundar en mayor selectividad terapéutica, con menos efectos colaterales. Características farmacocinéticas y consecuencias terapéuticas: El comienzo y la duración de su acción son las consideraciones más importantes al seleccionar un agonista del receptor benzodiacepínico para tratar el insomnio agudo. Dichas características se relacionan con la velocidad de absorción, paso al SNC y unión al receptor, hechos estos que dependen de su liposolubilidad. Aún los fármacos de semivida de eliminación prolongada como Diazepam, tienen un comienzo de acción rápido, ya que dicha droga se absorbe rápidamente y cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y la duración de acción es corta (cuando se administran en dosis única) porque sufre fenómenos de redistribución, que lo sacan del SNC, terminando sus efectos hipnóticossedantes. Un enfoque racional para prescribir estos agentes es adecuar el tratamiento según las quejas del paciente:
8 Los agentes de acción corta como Triazolam, Zolpiden, Zoplicona y Zaleplon son particularmente útiles para los problemas de conciliar el sueño, pero frecuentemente tienen poco efecto en prolongar el tiempo total de sueño o prevenir los repetidos despertares durante la noche. Una ventaja de estas drogas es que tienen menos efectos depresores residuales que sus contrapartidas de larga duración de acción. Si el principal requerimiento del paciente es mantener el sueño o problemas de despertar muy temprano en la mañana, es preferible utilizar un agente de duración intermedia como nitrazepam o flurazepam que tienen algún efecto para conciliar el sueño, pero con una acción mayor en hacerlo perdurar. En personas con ansiedad, un efecto más prolongado puede ser beneficioso ya que también tendrá un efecto tranquilizante (Ansiolítico) durante el día. La vida media de eliminación de estas drogas adquiere importancia clínica cuando se administran en forma continua, durante semanas o meses, observándose que los hipnóticos de vida media prolongada, requieren de más tiempo (4-5 vidas medias) para alcanzar el estado estacionario y para eliminarse del organismo por lo que tienden a acumularse y provocar depresión residual que se manifiesta como sedación diurna, somnolencia, incapacidad para concentrarse, reactividad lenta, etc. Eliminación: Tanto la mayoría de las benzodiacepinas, como los compuestos Z, son metabolizados por enzimas oxidativas de la fase I, del metabolismo hepático, por lo tanto su velocidad de inactivación disminuye con la edad y enfermedades hepáticas, prolongando su vida media de eliminación. Efectos sobre las etapas del sueño: Disminución de la latencia para el comienzo del sueño, del tiempo en vigilia, y del número de despertares, lo que conduce a un aumento del tiempo total de sueño y de la eficiencia del mismo. Las benzodiacepinas provocan una disminución de la etapa 1, abolición de las etapas 3 y 4 (sueño de ondas lentas) con un incremento significativo de la etapa 2 del sueño no-REM. Zopiclona y Zolpidem aunque también incrementan la duración de la etapa 2, no disminuyen la duración del sueño de ondas lentas, al menos en la misma magnitud que las benzodiacepinas. Zaleplon actúa disminuyendo específicamente la latencia para el inicio del sueño. El sueño REM sufre pocas alteraciones con dosis terapéuticas de los diferentes hipnóticos. Sin embargo la latencia para la aparición del primer período REM aumenta en forma significativa con los derivados benzodiacepínicos. También disminuyen el número de episodios de sueños REM, aunque se establece tolerancia, rápidamente, a este último efecto. Igualmente ocurre con Zopiclona, pero Zolpidem no afecta el sueño REM.
9 La supresión del sueño de ondas lentas por las benzodiacepinas explica su utilidad en el tratamiento de los terrores nocturnos, ya que constituyen un trastorno del despertar del sueño profundo. Aspectos negativos relacionados con su administración prolongada: Tolerancia: Con las benzodiacepinas, la tolerancia al efecto hipnótico, aparece después de 12 meses de tratamiento. No se ha descrito el desarrollo de tolerancia al efecto hipnótico de Zoplicona, Zolpidem ó Zaleplon, por lo menos durante períodos no mayores de 4 semanas y de acuerdo a los más recientes estudios, inclusive durante períodos de 1 año. Depresión residual: Sedación, somnolencia, incoordinación motora, incapacidad de coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reacción y alteración de la capacidad para conducir vehículos. Se observa generalmente con benzodiacepinas de vida media prolongada, por acumulación de la droga madre y/o sus metabolitos activos. Rebote del insomnio: Con las benzodiacepinas, especialmente las de vida media corta y alta potencia como Midazolam y Triazolam, se observa la reaparición brusca y exacerbada de los síntomas por los cuales consultó el paciente (rebote). El retiro abrupto del Zolpidem no provoca un rebote brusco del insomnio, sino una reaparición gradual de los síntomas. Ocasionalmente se han reportado fenómenos de rebote con Zoplicona, aunque en forma significativamente, menos frecuente, que con las benzodiacepinas con equivalente vida media, las de acción corta, como Triazolam. Síndrome de abstinencia: Es la expresión clínica de que se ha desarrollado dependencia física a un fármaco. Se caracteriza por la aparición de síntomas nuevos, de intensidad variable, al retirar bruscamente un hipnótico benzodiacepínico, que se ha estado administrando durante varias semanas, meses o años (tiempo mínimo de 6 semanas a 6 meses) La magnitud de los síntomas depende de las dosis utilizadas, de la potencia y vida media del hipnótico en cuestión y de lo prolongado del uso de estos fármacos. A mayores dosis, de hipnóticos potentes y de vida media corta y mayor cronicidad en el abuso, más grave será el síndrome de supresión. Aparece dicho síndrome al día siguiente de suspender una benzodiacepina de semivida breve o intermedia y después de una latencia de 3-8 días, cuando se han empleado derivados benzodiacepínicos de semivida prolongada. Los síntomas persisten 2-3 días en el primer caso y alrededor de 10 días en el caso de los hipnóticos de acción prolongada. Los síntomas pueden ser:
10 a) Frecuentes e inespecíficos: Trastornos del sueño, ansiedad, disforia, irritabilidad dolores musculares, temblor, náuseas, pérdida del apetito, sudoración, visión borrosa y pérdida de peso. b) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cuantitativa: Hipersensibilidad a los ruidos, luz, olores y estímulos táctiles. c) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cualitativa de tipo cenestésico, óptico, gustativo, acústico y olfatorio. d) Síntomas heterogéneos: Despersonalización, psicosis y convulsiones. Se puede lograr disminuir la intensidad de los síntomas, reduciendo progresivamente la dosis e incrementando el intervalo entre una dosis y la siguiente o cambiar primero a un hipnótico con semivida prolongada y luego comenzar la retirada. Como existe tolerancia cruzada entre Zoplicona, Zolpidem y las benzodiacepinas, existe potencial utilidad de dichos compuestos en la supresión de pacientes dependientes a las benzodiacepinas, de larga data. El síndrome de abstinencia puede ser precipitado por: a) Súbita supresión o retirada de un hipnótico que se venía administrando crónicamente. b) Sustitución de un hipnótico de vida media prolongada por otro de vida media breve. c) Administración de un antagonista (Flumazenil), en caso de pacientes dependientes a las benzodiacepinas. Contraindicaciones y precauciones a) Apneas del sueño de tipo central, obstructivo o mixto. b) Alcohólicos c) Embarazadas, especialmente durante el primer trimestre. d) Ancianos, aún cuando el insomnio es 50% más frecuente entre los ancianos, que entre los más jóvenes e) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Pacientes que roncan intensamente. d) Antecedentes de depresión o tendencia a la auto administración de fármacos. e) Conductores de automóviles, pilotos, controladores del tráfico aéreo y operadores de maquinaria potencialmente peligrosa, debido a la somnolencia y disminución de la capacidad de concentración.
11 Compuestos “Z” en particular Estos agonistas del receptor benzodiacepínico se caracterizan por inducir en menor grado que las benzodiacepinas desarrollo de tolerancia o dependencia, por lo tanto tienen un menor potencial de abuso que las benzodiacepinas. A pesar de sus cortas vidas medias, prácticamente no dan lugar a fenómeno de rebote. No alteran el patrón normal del sueño. A diferencia de las benzodiacepinas no suprimen el sueño de ondas lentas. No tienen utilidad clínica como anticonvulsivos, ansiolíticos o relajantes musculares. Potencian los efectos depresores del alcohol y empeoran los trastornos respiratorios asociados al sueño al igual que las benzodiacepinas.Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad por el receptor benzodiacepínico 1. Zopiclona (Inmovane, zopinil): Es un hipnótico tan efectivo como las benzodiacepinas con significativas ventajas sobre ellas en cuanto a potencial riesgo de abuso (uso adictivo, no médico) y fármacodependencia. Cuando se utiliza Zopiclona como hipnótico por un período no mayor de 4 semanas (Uso aprobado por la FDA) no se observa desarrollo de tolerancia o dependencia. En su uso a largo plazo, el riesgo aunque existente, es menor que con las benzodiacepinas y el abuso o dependencia se presentan sólo ocasionalmente. Arquitectura del sueño: Disminuye el total de sueño REM, pero no suprime sueño de ondas lentas Como cabe esperar para un hipnótico de una vida media de eliminación de 5 horas, ocasionalmente se han reportado fenómenos de rebote, aunque significativamente menos frecuentemente que con las benzodiazepinas con equivalente vida media. Presenta también muy escasa tendencia a provocar efectos residuales. Farmacocinética: Buena y rápida absorción por vía oral con un Tmax de 1,5-2 horas Metabolismo hepático mediante reacciones oxidativas (oxidación e hidroxilación) generando un metabolito activo (derivado N-óxido de Zopiclona) Solo un 5% de la droga se excreta sin cambios por la orina. Vida media de eliminación de 3,5-6,5 horas Efectos adversos: Sabor amargo en la boca (3,6%). Somnolencia (1,2%). Cefalea (0,8%). Gastralgias (0,8%). Agitación (0,8%). Náuseas (0,5%). Pesadillas (0.5%) Toxicidad: Depresión mortal a dosis iguales o por encima de 90mg, siendo la Dosis habitual de 7,5mg antes de acostarse.
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Interacciones: Altera el metabolismo hepático de Eritromicina, Trimipramina y Carbamazepina. Potencia los efectos depresores del etanol y otros depresores del SNC. Zolpidem (Stilnox, zolpidex, atrimón): Es un sedante-hipnótico no benzodiacepínico, que se diferencia de las benzodiacepinas por ser más selectivo por el receptor BZD tipo I y no tener utilidad clínica como anticonvulsivo, ansiolítico o relajante muscular. Sus acciones son antagonizadas por el Flumazenil. Prácticamente no provoca desarrollo de tolerancia y dependencia físicas, sin aparición de rebote o abstinencia, luego de 6 meses de tratamiento continuo. Produce con muy poca frecuencia sedación residual diurna, amnesia y otros efectos adversos de las benzodiacepinas. Potencia los efectos depresores del alcohol y agrava los trastornos respiratorios asociados al sueño. Farmacocinética: Buena absorción por vía oral, pero con metabolismo pre-sistémico o de primer paso que da como resultado una biodisponibilidad oral de un 70%. Eliminación por metabolismo hepático (reacciones oxidativas) sin generar metabolitos activos, con una depuración disminuida en ancianos, por lo que se recomienda disminuir la dosis en estos pacientes, en quienes están tomando Cimetidina o en pacientes con trastornos hepáticos. Vida media de eliminación de cerca de 2 horas (2,4-3,2 horas) Efectos adversos e interacciones: Depresión respiratoria dependiente de la dosis y sinergismo en ese sentido con otros depresores del SNC. Amnesia, confusión, pesadillas depresión, diplopía, boca seca, vértigo, ataxia y cefalea, son posibles efectos colaterales muy poco frecuentes. Se describen pocas interacciones medicamentosas; sin embargo afecta el Tmax y eliminación de Clorpromazina y disminuye el metabolismo del agente antiviral Ritonavin, ya que estas drogas compiten con Zolpidem por la isoenzima cyp34 para su metabolismo hepático. Zaleplon (Sonata): Un agente hipnótico-sedante, estructuralmente no relacionado con las benzodiacepinas. Es similar a Zolpidem farmacológica y cinéticamente. Ambos son drogas de vida media corta y ambos interactúan selectivamente con el receptor BZ1 o 1. Su indicación precisa es el manejo del insomnio de corto plazo, aunque parece ser seguro y eficaz para uso a largo plazo, ya que se no reporta tolerancia ni síntomas de retiro en pacientes con tratamiento continuo por más de 12 meses.
13 Aunque disminuye la latencia para iniciar el sueño, la droga no ha demostrado incrementar sustancialmente el tiempo total de sueño o disminuir el número de despertares y por lo tanto parece ser más útil en el tratamiento de los desordenes del inicio del sueño. A causa de su rápido comienzo de acción, el fármaco debe administrarse inmediatamente antes de retirarse a dormir, o cuando ya acostado el paciente, experimenta dificultad en conciliar el sueño, ya que la administración de Zaleplon a pacientes todavía en pié y/o deambulando, podría resultar en efectos adversos del SNC como: deterioro de la memoria reciente, alucinaciones, vértigo, ataxia, etc. Por otro lado, puede administrarse en el medio de la noche y la mañana siguiente no presentar efectos residuales, dada su corta vida media por lo que se reportan menos efectos residuales e insomnio de rebote que otros hipnóticos. Sin embargo, debe administrarse solamente cuando se tienen disponibles al menos 4 horas para el sueño, puesto que un sueño menos prolongado podría resultar en episodios amnésicos y los efectos adversos ya mencionados. En conclusión, lo rápido del inicio y culminación de su acción, permite una administración de este fármaco sintomática, en lugar de profiláctica, presentando además comparable eficacia con menor riesgo de efectos adversos, en comparación con agentes de vida media más prolongada. Farmacocinética: Se administra por vía oral. Parece ser absorbido y eliminado más rápidamente que Zolpiden. La ingestión concomitante de una comida rica en grasas, potencialmente disminuye la tasa de absorción de la droga. Dicho retardo en la absorción podría resultar en una disminución en su eficacia para disminuir la latencia para conciliar el sueño. Zaleplon es metabolizado principalmente por la aldehído-oxidasa y en menor extensión por la isoenzima citocromo P450 (34). Efectos adversos: Se presentan con una frecuencia de apenas 1% a las dosis habituales de 510mg. A dosis de 20mg, se presentan más frecuentemente. Los efectos colaterales más frecuentes son: Somnolencia y cefalea. Menos frecuentemente Zaleplon puede dar lugar a ansiedad, despersonalización, amnesia de corto plazo (Pueden ocurrir trastornos de la memoria del día siguiente en una forma dosisdependiente), dificultad para concentrarse, boca seca, constipación, etc. Toxicidad: A dosis elevadas de 20mg o más pueden presentarse trastornos del pensamiento y de la conducta similares a las manifestaciones de la intoxicación alcohólica. Interacciones Efectos aditivos con depresores del SNC. Drogas inductoras de la isoenzima citocromo p450 (34) como Rifampicina, Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital, etc. pueden provocar disminución de la eficacia de Zaleplon.
14 Debe reducirse la dosis de Zaleplon a 5mg, en pacientes que simultáneamente reciben inhibidores de dicha isoenzima, como Cimetidina. Precauciones Riesgo de abuso potencial similar a benzodiacepinas, en pacientes con historia de abuso o dependencia al alcohol u otras drogas. Como con otros hipnóticos-sedantes, debe utilizarse cautelosamente en pacientes con depresión, porque podrían presentarse tendencias suicidas. En pacientes con bajo peso y/o mayores de 65 años, deben administrarse dosis de 5mg. Al igual que con los otros hipnóticos mencionados debe tenerse precaución con pacientes con enfermedad bronco-pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria y apnea del sueño. Contraindicaciones: Insuficiencia hepática.
Otros fármacos Antidepresivos: Tricíclicos de estructura terciaria, Trazodona, Nefazodona y Mirtazapina, que al margen de su acción antidepresiva, tienen efecto sedante por ser antagonistas de 5HT2, Histamina H1 y receptores alfa1 adrenérgicos. Están especialmente indicados en caso de depresión como comorbilidad. Nuevos hipnóticos: Melatonina Es una hormona secretada por la glándula pineal, cuyas concentraciones séricas son muy bajas durante el día, observándose un incremento de un rango de 0-200 entre las dos y cuatro de la madrugada para volver a caer a los niveles diurnos a las nueve de la mañana. Su rol fisiológico no es muy claro, aunque parece implicada en los mamíferos en la regulación de los ritmos circadianos, control de la presión arterial, oncogénesis, reproducción y diferenciación de los osteoblastos. Por otro lado melatonina ha demostrado modificar la inmunidad, respuesta al estrés y ciertos aspectos del proceso de envejecimiento, así como efecto antioxidante de uso potencial en aquellos procesos fisiopatológicos donde el estrés oxidativo esta involucrado. Su administración a seres humanos puede dar lugar a efectos secundarios incluyendo aumento de la temperatura corporal, disminución de los niveles cerebrales de monoaminas e incremento de la liberación de prolactina. Además hay seria preocupación sobre la pureza de las preparaciones comerciales que se venden como suplementos dietéticos. Se ha reportado que melatonina provoca mejoría de trastornos del sueño y del ritmo circadiano relacionados con horario nocturno de trabajo, Jetlag, ceguera, vejez, insomnio primario y otros desordenes como trastornos del sueño en niños hiperactivos con déficit de atención, sin embargo se ha cuestionado la metodología de muchos de estas investigaciones, así como el no precisar los efectos colaterales adversos.
15 Existen 3 tipos de receptores de melatonina en los mamíferos MT 1 y MT2 (acoplados a proteínas G) y MT3 una quinona reductasa. Lo heterogéneo de su distribución parece estar relacionado con la rica variedad de efectos fisiológicos de melatonina. Los MT1 se ubican en hipotálamo (núcleos supraquiasmáticos) y vasos sanguíneos. Los MT2 están involucrados en la fisiología de la retina, regulación de ritmos circadianos, respuesta inflamatoria y dilatación de vasos cardíacos. Los MT3 se encuentran distribuidos ampliamente y participan en la regulación de la presión intraocular en conejos y en la mediación de la respuesta inflamatoria. En base a la distribución de los receptores de melatonina se han desarrollando agonistas selectivos que afecten el sueño y los ritmos circadianos. Ramelteon (TAK-375) agonista de los receptores MT1 y MT2 reduce la latencia de sueño e incrementa la duración del sueño en monos. Estudios cinéticos y de seguridad del fármaco han revelado que es rápidamente absorbido, con un efecto máximo a las 3 horas y rápidamente eliminado con una vida media de 1,2 horas. Da lugar a metabolitos activos con una vida media de 1-3 horas. No es inductor o inhibidor del sistema microsomal hepático por lo que no debe mostrar importantes interacciones medicamentosas. No provoca depresión residual. Eszopiclone (Isómero-S-de Zopiclona), un nuevo hipnótico, aprobado por la FDA en febrero del 2004, para tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad en conciliar el sueño y/o mantenerse dormido durante la noche y temprano en la mañana. La indicación dual es de importancia en el tratamiento del insomnio crónico, dado que el carácter del insomnio cambia a lo largo del tiempo. Actúa en el receptor GABAérgico, en un sitio de unión diferente al de las benzodiacepinas. Tiene una vida media de 5-7 horas
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