TUGAS FARMAKOLOGI STRATEGI DOPAMIN UNTUK MELEWATI SAWAR DARAH OTAK PADA PENYAKIT PARKINSON
DISUSUN OLEH :
IRMA NUR PAHALAWATI
(1508010040)
MAYANG IKA OKTAVIANA`
(1508010042)
AUFA ZULFA NURPRATIWI
(1508010141)
EMERALDA PRADIPTA RATRI
(1508010147)
YUDA ANZAS MARA
(1508010152)
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PURWOKERTO 2018
BAB I PENDAHULUAN
1. LATAR BELAKANG
Dopamin merupakan neurotransmitter berperan dalam kemoreseptor dan berkerja dalam mengontrol gerakan, respon emosional, dan kemampuan untuk merasakan kesenangan dan rasa sakit. Kekurangan dopamin di dalam tubuh menimbulkan penyakit yaitu parkinson. Penyakit parkinson terjadi karena penurunan kadar dopamin yang masif akibat kematian neuron di substansia nigra pars compacta sehingga berkurangnya aktivitas korteks motorik (Gunawan, 2017). Parkinson merupakan gangguan neurologik gerakan otot bersifat progresif dengan tanda-tanda progresif seperti tremor, kaku otot, bradykinesia (lambat dalam memulai dan melakukan gerakan), kelainan posisi tubuh dan cara-cara berjalan serta ketidakstabilan yang dapat menyebabkan jatuh. Keluhan tremor yang dialami oleh pasien parkinson hanya muncul dua pertiga dari pasien penyakit parkinson yang terdiagnosis mengalami tremor dan sebagian pasien tidak mengalami gejala seperti ini. Gejala lainnya seperti kekakuan otot terjadi karena peningkatan resistensi otot ke anggota gerak pasif biasanya menyerang ekstremitas atas dan bawah dan otot wajah. Penyakit parkinson merupakan salah satu penyakit neuro degeneratif yang paling banyak ditemukan pada usia lanjut dan jarang terjadi dibawah usia 30 tahun. Prevalensi penyakit parkinson sekitar 160 per 100.000 populasi. Gejala penyakit ini dapat muncul mulai usia 40 tahun dengan puncaknya pada dekade 6. Penyakit ini banyak ditemukan pada laki-laki jika dibandingkan dengan perempuan dengan rasio 3:2. Obat yang digunakan pada penyakit parkinson bertujuan untuk meningkatkan kadar dopamin di dalam otak sehingga diperlukan penambahan dopamin dari luar tetapi terdapat permasalahan utama dimana dopamin tidak mampu melewati sawar darah otak sehingga tidak memiliki efek sebagai anti-parkinson.
2. TUJUAN
Dari latar belakang di atas penulisan artikel bertujuan untuk memberikan strategi agar dopamin dapat melewati sawar darah otak sehingga memiliki efek anti parkinson.
BAB II TINJUAN PUSTAKA
1. Penyakit Parkinson
Penyakit
Parkinson
atau Parkinson
disease
(PD)
adalah
gangguan
neurodegeneratif yang bersifat progesif yang mengenai gerakan atau kontrol terhadap gerakan termasuk bicara dan memiliki onset yang bersifat insidious (tidak diketahui dengan pasti kapan mulai sakit). Penyakit parkinson merupakan salah satu penyakit neurodegeneratif yang paling banyak ditemukan pada usia lanjut dan jarang terjadi dibawah usia 30 tahun. Prevalensi penyakit parkinson sekitar 160 per 100.000 populasi. Gejala penyakit ini dapatmuncul mulai usia 40 tahun dengan puncaknya pada dekade 6. Penyakit ini banyak ditemukan pada laki-laki jika dibandingkan dengan perempuan dengan rasio 3:2. Secara keseluruhan sei ring dengan meningkatnya angka harapan hidup, maka insiden dari penyakit neurodegeneratif, temasuk penyakit parkinson akan meningkat pula. 2. Patofisiologi
Penyakit Parkinson terjadi karena penurunan kadar dopamin yang masif akibat kematian neuron di substansia nigra pars kompakta. Respon motorik yang abnormal disebabkan oleh karena penurunan yang sifatnya progesif dari neuritransmiter dopamin.Kerusakan progresif lebih dari 60% pada neuron dopaminergik substansia nigra merupakan faktor dasar munculnya penyakit parkinson. Sebagaimana sel tersebut mengalami kerusakan, maka kadar dopamin menjadi berkurang hingga di bawah batas fisiologis. fisio logis. Jika jumlah neuron dopaminergik hilang lebih dari 70 % maka gejala penyakit parkinson akan mulai muncul. Untuk
mengkompensasi
berkurangnya
kadar
dopamin
maka
nukleus
subtalamikus akan over-stimulasi terhadap globus palidus internus (GPi). Kemudian GPi akan menyebabkan inhibisi yang berlebihan terhadap thalamus. Kedua hal tersebut diatas menyebabkan under-stimulation korteks motorik. Substantia nigra mengandung sel yang berpigmen (neuromelamin) yang memberikan gambaran “black “black appearance” appearance ” (makroskopis). Sel ini hilang pada penyakit parkinson dan substantia nigra menjadi berwarna pucat. Sel yang tersisa mengandung inklusi atipikaleosinofilik atipikal eosinofilik pada sitoplasma “ Lewy bodies”. bodies ”. Berkurangnya neuron dopaminergik terutama disubstansia nigra menjadi penyebab dari penyakit parkinson.
3. Dopamin
Dopamin merupakan salah satu neurotransmitter utama diotak yang memainkan banyak fungsi berbeda di susunan saraf. Terdapat 3 kelompok neuron utama yang mensintesis dopamin yaitu substansia nigra (SN), area tegmentum ventral (VTA) dan nukleus hipotalamus, sedang kelompok neuron yang lebih kecil lagi adalah bulbusolfaktorius dan retina. Neuron dari SN berproyeksi ke sriatum dan merupakan jalur paling pali ng masif meliputi 80% dari seluruh sistem dopaminergik otak. Proyeksi dari VTA memiliki 2 jalur yaitu jalur mesolimbik yang menuju sistem limbik yang berperan pada regulasi emosi, motivasi serta jalur mesokortikal yang menuju korteks prefrontal. Neuron dopaminergik hipotalamus membentuk jalur tuberinfundibular yang memiki fungsi mensupresi ekspresi prolaktin. Terdapat 2 kelompok reseptor dopamin yaitu D1 dan D2. Keluarga reseptor dopamin D2 adalah D2, D3, D4. Ikatan dopamin ke reseptor D2 akan menekan kaskade biokemikal postsinaptik dengan cara menginhibisi adenilsiklase. Keluarga reseptor dopamine D1 adalah D1 dan D5. D1 akan mengaktifkan adenilsiklase sehingga efeknya akan memperkuat signal transmisi postsinaptik. Reseptor dopamin D1 lebih dominan dibanding D2, sedang D2 lebih memainkan peranan di striatum. Densitas reseptor D2 akan menurun rata- rata 6 – 10% per dekade dan berhubungan dengan gangguan kognitif sesuai umur. Neuron di stiatum yang mengandung reseptor D1 berperan pada jalur langsung dan berproyeksi ke GPe. Dopamin mengaktifkan jalur langsung dan me nginhibisi jalur tak langsung. Secara umum, 2 temuan neuropatologis mayor pada penyakit parkinson adalah: a.
Hilangnya pigmentasi neuron dopamin pada substantia nigra Dopamin berfungsi sebagai pengantar antara 2 wilayah otak, yakni antara substantia nigra dan korpus striatum dan berfungsi untuk menghasikan gerakan halus dan motorik. Sebagian besar penyakit Parkinson disebabkan hilangnya sel s el yang memproduksi dopamine di substantia nigra. Ketika kadar dopamine terlalu rendah, komunikasi antar 2 wilayah tadi menjadi tidak efektif, terjadi gangguan pada gerakan. Semakin banyak dopamin yang hilang, maka akan semakin buruk gejala gangguan gangguan gerakan.
b. Lewy bodies bodies Ditemukannya Lewy bodies dalam substantia nigra adalah karakteristik penyakit parkinson. parkinson. Alpha-synuclein adalah Alpha-synuclein adalah komponen struktural utama dari Lewy dari Lewy bodies.. bodies
BAB III PEMBAHASAN
Strategi Dopamin Untuk Melewati Sawar Darah Otak
Dopamin memiliki sifat yang terlalu polar dengan struktur kimia C 8H11 NO2 yang menyulitkan dopamin terpenetrasi ke dalam sawar darah otak karena impermeabel terhadap dopamin. Sawar darah otak terdiri dari sel-sel endotelial yang tersusun sangat rapat di kapiler otak. Kepadatan yang tinggi lebih banyak membatasi lewatnya substansi-substansi dari aliran darah dibandingkan sel-sel endotelial kapiler tubuh lainnya. Untuk itu agar dapat melewati saw ar darah otak dilakukan strategi yaitu pembuatan Prodrug . Prodrug merupakan suatu senyawa farmakologi (obat) yang diberikan dalam bentuk bentuk inaktif ketika diberikan diberikan prodrug akan dimetabolisme secara in vivo menjadi metabolit aktif melalui proses bioaktivasi. Prodrug dari Dopamin ini adalah Levodopa. Levodopa merupakan suatu dopaminergic agent yang dibuat untuk meningkatkan bioavailabilitas dopamin didalam sawar darah otak. Levodopa masuk kedalam sawar darah otak melalui Large Neutral Amino Acid Transporter (LNAAT) lalu akan dimetabolisme di neuron dopaminergik oleh L-aromatic amino acid decarboxylase (dopa decarboxylase) dan di konversi menjadi dopamin proses ini disebut
dekarboksilasi. Sehingga Sehingga Levodopa Levodopa
akan mengendalikan kadar dopamin di substansia nigra. Dopamin yang terbentuk ini disimpan di neuron presinaptik yang apabila dibutuhkan dopamin akan dilepaskan di celah sinaptik tempat dopamin berikatan dengan reseptornya yaitu postsynaptic dopamin (D1 dan D2). Prodrug ini dibuat dengan tujuan untuk meningkatkan permeabilitas dari dopamin agar dapat masuk kedalam sawar darah otak, sehingga dopamin dapat bekerja sebagai anti parkinson. Namun, prodrug Levodopa Levodopa ini hanya dapat masuk sekitar 5% kedalam neuron dopaminergik dan sisanya akan di metabolisme di sembarang tempat yang akan mengakibatkan efek samping yang tidak dikehendaki. Maka dari itu produg Levodopa ini dikombinasikan dengan Carbidopa yang merupakan dopa dekarboksilase inhibitor yang yang tidak melintasi sawar darah otak namun bekerja menghambat proses metabolisme levodopa sebelum mencapai neuron dopaminergik, sehingga dapat meningkatkan bioavailabilitas dan efektivitasnya serta dapat mengurangi efek samping yang mungkin terjadi. Strategi lain dapat menggunakan obat obatan untuk meningkatkan dopamine. Tirosin adalah asam amino yang merupakan pemblok bangunan pondasi dopamine. Ltirosin diubah menjadi levodopa levodopa
yang nantinya diubah menjadi dopamine. ketika
tirosin diambil pada tingkat yang lebih tinggi, maka jumlah dopamine di system saraf pusat akan meningkat. Absorpsi Konsentrasi plasma dari L-dopa sangat dipengaruhi oleh kecepatan pengosongan lambung di dan pH lambung dimana L-dopa akan diserap dengan cepat dari usus. Selain itu, penyerapan L-dopa juga dipengaruhi oleh asam amino netral besar (LNAA) seperti phenilalanin dan leusin, L-dopa akan bekompetisis dengan suplemen LNAAs di dalam usus sehinggga konsentrasi plasma L-dopa akan menurun. Penurunan konsentrasi plasma menyebabkan L-dopa yang merupakan obat yang tidak terikat oleh plasma protein akan sulit diangkut menuju otak karena mudah jenuhnya difusi saat melintasi sawar darah-otak dan kompetisi dengan LNAA (Dipiro dan Eisenhauer, 1998).
BAB III PENUTUP KESIMPULAN Dopamin merupakan salah satu neurotransmitter utama diotak yang memainkan
banyak fungsi berbeda di susunan saraf. Terdapat Terdapat 3 kelompok neuron utama yang mensintesis mensintesis dopamin yaitu substansia nigra (SN), area tegmentum ventral (VTA) dan nukleus hipotalamus, sedang kelompok neuron yang lebih kecil lagi adalah bulbusolfaktorius dan retina. Dopamin memiliki sifat terlalu polar dengan struktur kimia C8H11 NO NO2 yang menyulitkan dopamin terpenetrasi kedalam sawar darah otak karena sawar darah otak impermeabel terhadap dopamin. Sehinga strategi yang dapat dilakukan sebagai usaha untuk meningkatkan penembusan dopamine ke dalam sawar otak adalah dengan pembentukan prodrug dopamine yaitu Levodopa. Prodrug ini dibuat dengan tujuan untuk meningkatkan meningkatkan permeabilitas dari dopamin agar dapat masuk kedalam sawar darah otak, sehingga dopamin dapat bekerja sebagai anti parkinson. Strategi lain dapat menggunakan obat obatan untuk meningkatkan dopamine. Tirosin adalah asam amino yang merupakan pemblok bangunan pondasi dopamine. L-tirosin diubah menjadi levodopa levodopa
yang nantinya nantinya diubah menjadi menjadi dopamine. dopamine. ketika tirosin tirosin diambil pada
tingkat yang lebih tinggi, maka jumlah dopamine di system saraf pusat akan meningkat. meningkat.
DAFTAR PUSTAKA
Aluh Sri Yuliana Ulfa dan Tjok Gde Bagus Mahadewa. Sawar Darah Otak. Fakultas Kedokteran. Universitas Udayana, Bali. George DeMaagd, PharmD,BCPS and Ashok Philip, Ph P&T. Parkinson’s Disease and Its Management Part 2: Introduction to the Pharmacotherapy Pharmacotherapy of Parkinson’s Disease, With a Focus on the t he Use of Dopaminergic. Dopaminergic. Vol 40 (9). Gunawan Gerry, Moch. Dalhar, Shahdevi Nandar Kurniawan. 2017. Parkinson Dan Terapi Stem SelParkinson And Stem Cell Therapy. Therapy. Artikel. Brawijaya University. Wells, B. G., DiPiro, J. T., Schwinghammer, T. L., & DiPiro, C. V.2014. Pharmaco V.2014. Pharmacotherapy therapy Handbook, 9th Ed . McGraw Hill Professional.